白進(jìn)軍 陳靜 郭玉紅 劉宇明

近年我國(guó)糖尿病患病人數(shù)明顯增多，且隨著T2DM病程的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的患者需用胰島素治療[1]。糖尿病管理指南建議，給予患者生活干預(yù)和最大劑量口服降糖藥干預(yù)后仍然無(wú)法達(dá)到個(gè)體化血糖控制目標(biāo)值時(shí)，基礎(chǔ)胰島素應(yīng)作為二線或三線治療手段，或者作為重度高血糖患者的一線治療藥物[2～4]。預(yù)混胰島素因其使用方便而被多數(shù)患者接受。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，大部分使用預(yù)混胰島素的患者胰島素用量較大而血糖仍不達(dá)標(biāo)。利格列?。╨inagliptin）是一種具有獨(dú)特代謝優(yōu)勢(shì)的二肽基肽酶 -4 抑制劑（dipeptide base peptidase 4 inhibitors,DPP-4 抑制劑）[5]，能夠促進(jìn)有血糖依賴(lài)性的胰島素分泌，同時(shí)降低胰高血糖素水平，延緩胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生發(fā)展[6]。本研究探討預(yù)混胰島素聯(lián)合利格列汀治療T2DM的療效及特點(diǎn)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年4月～2018年4月我院收治的T2DM患者68例，其中男38例，女30例，平均年齡（42.52±8.33）歲，平均病程（6.92±1.53）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[7]，入組前使用預(yù)混胰島素（胰島素品牌及預(yù)混比例不限）至少治療12周且未使用過(guò)DPP-4抑制劑，能自行注射胰島素的T2DM患者；②無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器病變；③無(wú)甲狀腺、腎上腺、胰腺等影響糖代謝的其他疾病，且近半年未服用影響糖代謝的藥物；④近3個(gè)月內(nèi)無(wú)手術(shù)應(yīng)激和嚴(yán)重感染病史或合并感染性疾?。ㄈ鐕?yán)重呼吸道、肺部、膽道、泌尿道感染等）；⑤對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物不過(guò)敏；⑥符合倫理要求且知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)所有患者完成數(shù)據(jù)采集后，在原有治療方案（有服用降壓藥及調(diào)脂藥的患者，仍按原方案服用）基礎(chǔ)上加用利格列?。ㄒ?guī)格：5mg，上海勃林格殷格翰公司生產(chǎn)）5mg，qd。采用葡萄糖氧化酶法監(jiān)測(cè)七步指血血糖，以空腹指血血糖7.0 mmol/L和餐后2h指血血糖10.0mmol/L作為控制標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)整胰島素劑量，指血血糖＜4.4mmol/L時(shí)，應(yīng)減少相應(yīng)胰島素用量?？偗煶虨?周。

1.2.2 觀察指標(biāo) 記錄治療前后空腹靜脈血糖（FPG）、餐后 2h靜脈血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、β2-微球蛋白（β2-MG）等生化指標(biāo)；記錄患者治療前后胰島素用量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等一般指標(biāo)；統(tǒng)計(jì)治療前后患者達(dá)標(biāo)例數(shù)及達(dá)標(biāo)率。

藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：觀察并記錄聯(lián)合用藥過(guò)程中患者頭痛、胃腸不適、皮疹和關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)生情況；統(tǒng)計(jì)聯(lián)合治療過(guò)程中低血糖事件的發(fā)生人數(shù)及頻次。血糖≤3.9mmol/L或有明顯低血糖表現(xiàn)則定義為低血糖事件；僅出現(xiàn)饑餓感、焦慮不安、流汗、感覺(jué)異常、心悸、震顫、面色蒼白、心動(dòng)過(guò)速及脈壓增寬的自主神經(jīng)癥狀及體征為輕度低血糖；合并出現(xiàn)虛弱、乏力、頭暈、意識(shí)模糊、行為異常、認(rèn)知障礙、視物模糊、復(fù)視、中樞性失明、低體溫、癲癇發(fā)作及昏迷的神經(jīng)性低血糖為中度低血糖；血糖≤2.8 mmol/L，意識(shí)喪失為重度低血糖[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用百分率表示，采用方差比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 聯(lián)合治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療后FPG和2hPG均明顯下降（P＜0.05），且餐后2h血糖降幅大于空腹血糖；患者的HbA1c值和胰島素用量均下降(P＜0.05)；治療后 TG、β2-MG 均明顯下降（P＜0.05），而 BMI、LDL、ALT 治療前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 聯(lián)合治療前后各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

2.2 聯(lián)合治療前后患者達(dá)標(biāo)率比較 以HbA1c＜7%為目標(biāo)值，聯(lián)合治療后達(dá)標(biāo)患者40例，達(dá)標(biāo)率58.82%，聯(lián)合治療前達(dá)標(biāo)患者10例，達(dá)標(biāo)率14.71%，聯(lián)合治療后達(dá)標(biāo)率顯著高于聯(lián)合治療前（P＜0.05）。

2.3 藥物不良反應(yīng) 聯(lián)合用藥后68例患者均未出現(xiàn)頭痛、皮疹和關(guān)節(jié)疼痛等不良癥狀，僅3例出現(xiàn)胃腸不適，發(fā)生率4.41%，且均能耐受，所有患者未因不良反應(yīng)而退出治療。聯(lián)合治療過(guò)程中共有6例22次發(fā)生輕度低血糖，發(fā)生率為8.82%，且低血糖均發(fā)生在聯(lián)合治療的前10d，其余均未出現(xiàn)。

3 討論

T2DM患者可通過(guò)控制飲食、運(yùn)動(dòng)及口服藥物等治療，但隨著病程的進(jìn)展，胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能進(jìn)行性下降[9]，患者會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗，在不斷增加胰島素劑量的情況下，血糖仍難以控制，并且單純使用大劑量胰島素特別是預(yù)混胰島素治療T2DM會(huì)導(dǎo)致低血糖及體重增加等不良反應(yīng)發(fā)生率升高[10]。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞合成分泌，以葡萄糖濃度依賴(lài)性方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，通過(guò)延緩胃排空及抑制食欲等多種途徑參與機(jī)體的血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。同時(shí)，GLP-1還可促進(jìn)β細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，增加胰島素合成，改善β細(xì)胞功能。但內(nèi)源性活性GLP-1半衰期極短，可被二肽基肽酶（DPP-4）迅速裂解失活[11]。利格列汀作為一種DPP-4抑制劑，可以高選擇性抑制機(jī)體內(nèi)DPP-4活性，阻止內(nèi)源性活性GLP-1被裂解，延長(zhǎng)其半衰期，提高其血漿水平和效能，從而達(dá)到控制血糖的目的[6]。

本研究中利格列?。?mg，qd）聯(lián)合預(yù)混胰島素治療之前至少使用12周預(yù)混胰島素的T2DM患者，治療12周后，患者FPG、2hPG和HbA1c均明顯降低，且對(duì)降低2hPG更有優(yōu)勢(shì)；達(dá)標(biāo)例數(shù)及達(dá)標(biāo)率明顯上升，胰島素用量明顯下降，且治療前后體質(zhì)指數(shù)無(wú)明顯變化。在聯(lián)合治療前10d 6例發(fā)生輕度低血糖事件22次，聯(lián)合治療過(guò)程中僅3例患者出現(xiàn)可耐受的胃腸不適，未出現(xiàn)頭痛、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛等DPP-4抑制劑常見(jiàn)不良反應(yīng)，無(wú)患者退出治療。說(shuō)明利格列汀聯(lián)合預(yù)混胰島素治療能更好地控制血糖，且能減少胰島素用量，不增加患者體重，未發(fā)生中重度低血糖事件，使用方便且耐受性好。這與DPP-4抑制劑降低胰島素抵抗，改善β細(xì)胞功能和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素分泌的特性有關(guān)[12]。

當(dāng)機(jī)體排除發(fā)生炎癥或腫瘤時(shí)，β2-MG濃度升高是腎小球?yàn)V過(guò)率降低的一個(gè)標(biāo)志[13]；ALT是反映肝功能的一個(gè)標(biāo)志；TG及LDL能反映體內(nèi)血脂代謝水平。本研究采用利格列汀聯(lián)合預(yù)混胰島素治療T2DM后，TG和β2-MG較治療前明顯下降，但LDL及ALT無(wú)明顯變化，說(shuō)明利格列汀聯(lián)合預(yù)混胰島素治療T2DM能改善甘油三酯代謝及腎功能，同時(shí)不影響肝功能及低密度脂蛋白代謝。

總之，利格列汀作為一種治療T2DM的新型口服藥物，其作用及代謝機(jī)制獨(dú)特，服用方便，安全耐受，與預(yù)混胰島素聯(lián)合應(yīng)用能較好地控制血糖，減少患者胰島素用量且不增加體重，可降低TG水平，改善腎功能，不影響肝功能，值得臨床推廣應(yīng)用。