白進軍 陳靜 郭玉紅 劉宇明

近年我國糖尿病患病人數(shù)明顯增多，且隨著T2DM病程的不斷發(fā)展，越來越多的患者需用胰島素治療[1]。糖尿病管理指南建議，給予患者生活干預和最大劑量口服降糖藥干預后仍然無法達到個體化血糖控制目標值時，基礎胰島素應作為二線或三線治療手段，或者作為重度高血糖患者的一線治療藥物[2～4]。預混胰島素因其使用方便而被多數(shù)患者接受。但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，大部分使用預混胰島素的患者胰島素用量較大而血糖仍不達標。利格列汀（linagliptin）是一種具有獨特代謝優(yōu)勢的二肽基肽酶 -4 抑制劑（dipeptide base peptidase 4 inhibitors,DPP-4 抑制劑）[5]，能夠促進有血糖依賴性的胰島素分泌，同時降低胰高血糖素水平，延緩胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生發(fā)展[6]。本研究探討預混胰島素聯(lián)合利格列汀治療T2DM的療效及特點。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年4月～2018年4月我院收治的T2DM患者68例，其中男38例，女30例，平均年齡（42.52±8.33）歲，平均病程（6.92±1.53）年。納入標準：①符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病診斷及分型標準[7]，入組前使用預混胰島素（胰島素品牌及預混比例不限）至少治療12周且未使用過DPP-4抑制劑，能自行注射胰島素的T2DM患者；②無嚴重心、肝、腎等重要臟器病變；③無甲狀腺、腎上腺、胰腺等影響糖代謝的其他疾病，且近半年未服用影響糖代謝的藥物；④近3個月內(nèi)無手術應激和嚴重感染病史或合并感染性疾病（如嚴重呼吸道、肺部、膽道、泌尿道感染等）；⑤對實驗藥物不過敏；⑥符合倫理要求且知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對所有患者完成數(shù)據(jù)采集后，在原有治療方案（有服用降壓藥及調(diào)脂藥的患者，仍按原方案服用）基礎上加用利格列?。ㄒ?guī)格：5mg，上海勃林格殷格翰公司生產(chǎn)）5mg，qd。采用葡萄糖氧化酶法監(jiān)測七步指血血糖，以空腹指血血糖7.0 mmol/L和餐后2h指血血糖10.0mmol/L作為控制標準，調(diào)整胰島素劑量，指血血糖＜4.4mmol/L時，應減少相應胰島素用量?？偗煶虨?周。

1.2.2 觀察指標 記錄治療前后空腹靜脈血糖（FPG）、餐后 2h靜脈血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、谷丙轉氨酶（ALT）、β2-微球蛋白（β2-MG）等生化指標；記錄患者治療前后胰島素用量、體質指數(shù)（BMI）等一般指標；統(tǒng)計治療前后患者達標例數(shù)及達標率。

藥物不良反應監(jiān)測：觀察并記錄聯(lián)合用藥過程中患者頭痛、胃腸不適、皮疹和關節(jié)疼痛的發(fā)生情況；統(tǒng)計聯(lián)合治療過程中低血糖事件的發(fā)生人數(shù)及頻次。血糖≤3.9mmol/L或有明顯低血糖表現(xiàn)則定義為低血糖事件；僅出現(xiàn)饑餓感、焦慮不安、流汗、感覺異常、心悸、震顫、面色蒼白、心動過速及脈壓增寬的自主神經(jīng)癥狀及體征為輕度低血糖；合并出現(xiàn)虛弱、乏力、頭暈、意識模糊、行為異常、認知障礙、視物模糊、復視、中樞性失明、低體溫、癲癇發(fā)作及昏迷的神經(jīng)性低血糖為中度低血糖；血糖≤2.8 mmol/L，意識喪失為重度低血糖[8]。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，采用配對t檢驗，計數(shù)資料使用百分率表示，采用方差比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 聯(lián)合治療前后各項指標比較 治療后FPG和2hPG均明顯下降（P＜0.05），且餐后2h血糖降幅大于空腹血糖；患者的HbA1c值和胰島素用量均下降(P＜0.05)；治療后 TG、β2-MG 均明顯下降（P＜0.05），而 BMI、LDL、ALT 治療前后無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 聯(lián)合治療前后各項觀察指標比較

2.2 聯(lián)合治療前后患者達標率比較 以HbA1c＜7%為目標值，聯(lián)合治療后達標患者40例，達標率58.82%，聯(lián)合治療前達標患者10例，達標率14.71%，聯(lián)合治療后達標率顯著高于聯(lián)合治療前（P＜0.05）。

2.3 藥物不良反應 聯(lián)合用藥后68例患者均未出現(xiàn)頭痛、皮疹和關節(jié)疼痛等不良癥狀，僅3例出現(xiàn)胃腸不適，發(fā)生率4.41%，且均能耐受，所有患者未因不良反應而退出治療。聯(lián)合治療過程中共有6例22次發(fā)生輕度低血糖，發(fā)生率為8.82%，且低血糖均發(fā)生在聯(lián)合治療的前10d，其余均未出現(xiàn)。

3 討論

T2DM患者可通過控制飲食、運動及口服藥物等治療，但隨著病程的進展，胰島β細胞分泌胰島素的功能進行性下降[9]，患者會出現(xiàn)胰島素抵抗，在不斷增加胰島素劑量的情況下，血糖仍難以控制，并且單純使用大劑量胰島素特別是預混胰島素治療T2DM會導致低血糖及體重增加等不良反應發(fā)生率升高[10]。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）由腸道內(nèi)分泌細胞合成分泌，以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞分泌胰島素，抑制α細胞分泌胰高血糖素，通過延緩胃排空及抑制食欲等多種途徑參與機體的血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。同時，GLP-1還可促進β細胞增殖，抑制其凋亡，增加胰島素合成，改善β細胞功能。但內(nèi)源性活性GLP-1半衰期極短，可被二肽基肽酶（DPP-4）迅速裂解失活[11]。利格列汀作為一種DPP-4抑制劑，可以高選擇性抑制機體內(nèi)DPP-4活性，阻止內(nèi)源性活性GLP-1被裂解，延長其半衰期，提高其血漿水平和效能，從而達到控制血糖的目的[6]。

本研究中利格列?。?mg，qd）聯(lián)合預混胰島素治療之前至少使用12周預混胰島素的T2DM患者，治療12周后，患者FPG、2hPG和HbA1c均明顯降低，且對降低2hPG更有優(yōu)勢；達標例數(shù)及達標率明顯上升，胰島素用量明顯下降，且治療前后體質指數(shù)無明顯變化。在聯(lián)合治療前10d 6例發(fā)生輕度低血糖事件22次，聯(lián)合治療過程中僅3例患者出現(xiàn)可耐受的胃腸不適，未出現(xiàn)頭痛、皮疹、關節(jié)疼痛等DPP-4抑制劑常見不良反應，無患者退出治療。說明利格列汀聯(lián)合預混胰島素治療能更好地控制血糖，且能減少胰島素用量，不增加患者體重，未發(fā)生中重度低血糖事件，使用方便且耐受性好。這與DPP-4抑制劑降低胰島素抵抗，改善β細胞功能和葡萄糖依賴性促胰島素分泌的特性有關[12]。

當機體排除發(fā)生炎癥或腫瘤時，β2-MG濃度升高是腎小球濾過率降低的一個標志[13]；ALT是反映肝功能的一個標志；TG及LDL能反映體內(nèi)血脂代謝水平。本研究采用利格列汀聯(lián)合預混胰島素治療T2DM后，TG和β2-MG較治療前明顯下降，但LDL及ALT無明顯變化，說明利格列汀聯(lián)合預混胰島素治療T2DM能改善甘油三酯代謝及腎功能，同時不影響肝功能及低密度脂蛋白代謝。

總之，利格列汀作為一種治療T2DM的新型口服藥物，其作用及代謝機制獨特，服用方便，安全耐受，與預混胰島素聯(lián)合應用能較好地控制血糖，減少患者胰島素用量且不增加體重，可降低TG水平，改善腎功能，不影響肝功能，值得臨床推廣應用。