李田軍

(宣城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 宣城 242000)

中藥注射劑是我國(guó)特有的藥品種類，是傳統(tǒng)醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合的產(chǎn)物，突破了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，是中藥現(xiàn)代化的重要產(chǎn)物[1]。中藥注射劑的問(wèn)世改變了以往中藥以口服為主的傳統(tǒng)給藥方式，同時(shí)相比于傳統(tǒng)中藥具有起效迅速、應(yīng)用方便、生物利用度高等顯著優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)在臨床藥物治療中得以廣泛應(yīng)用，但隨著臨床使用率的不斷增加，其引發(fā)的藥品不良反應(yīng)(ADR)也日益?zhèn)涫荜P(guān)注[2]。本文對(duì)宣城市人民醫(yī)院近年來(lái)中藥注射劑不良反應(yīng)相關(guān)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在進(jìn)一步了解中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生特點(diǎn)及規(guī)律，并評(píng)估其危險(xiǎn)因素，為臨床合理應(yīng)用該類藥品提供科學(xué)依據(jù)，在取得預(yù)期療效的同時(shí)為患者提供有力的安全保障。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析宣城市人民醫(yī)院2014年1月至2016年1月發(fā)生中藥注射劑不良反應(yīng)患者107例(陽(yáng)性組)與同一時(shí)間段內(nèi)應(yīng)用相同廠家同一批次相應(yīng)藥物未發(fā)生不良反應(yīng)患者119例(陰性組)的臨床資料。本研究獲得宣城市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2方法分析兩組患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、藥物過(guò)敏史等自身因素與合并用藥、配伍禁忌、溶媒不當(dāng)及輸注過(guò)快等藥物相關(guān)因素，進(jìn)而探討ADR發(fā)生的危險(xiǎn)因素，同時(shí)對(duì)ADR發(fā)生時(shí)間、涉及藥品品種、主要累及器官系統(tǒng)及嚴(yán)重程度等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3相關(guān)定義(1)高齡：年齡≥60歲；(2)基礎(chǔ)疾?。盒姆渭膊　⒛X血管疾病、慢性胃腸道疾病、慢性肝病、糖尿病、高脂血癥、慢性腎臟病、腫瘤等慢性病變；(3)合并用藥：長(zhǎng)期或近期應(yīng)用除ADR所涉及藥物以外的藥物者；(4)配伍禁忌：配伍應(yīng)用相關(guān)中藥注射劑藥品說(shuō)明書(shū)中涉及的配伍禁忌者；(5)溶媒不當(dāng)：未嚴(yán)格按照相關(guān)中藥注射劑藥品說(shuō)明書(shū)使用相應(yīng)溶媒者；(6)輸注過(guò)快：靜脈滴注速度快于相關(guān)中藥注射劑藥品說(shuō)明書(shū)中的注射速度或常規(guī)藥物注射速度者。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料的比較陽(yáng)性組患者平均年齡為(58.91±14.98)歲，較ADR陰性組的(55.73±13.49)歲差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ADR陽(yáng)性組中女性患者、高齡患者、合并基礎(chǔ)疾病患者比例以及藥物過(guò)敏史患者比例均顯著高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組藥物相關(guān)資料比較ADR陽(yáng)性組在合并用藥、配伍禁忌、溶媒不當(dāng)、輸注過(guò)快的比例等方面均顯著高于ADR陰性組(P<0.05)，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

2.3ADR發(fā)生的危險(xiǎn)因素將存在組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，即女性性別、高齡、基礎(chǔ)疾病、藥物過(guò)敏史、合并用藥、配伍禁忌、溶媒不當(dāng)與輸注過(guò)快共8個(gè)研究因素以α=0.05為顯著性水準(zhǔn)引入，均進(jìn)入回歸模型，最終確定ADR發(fā)生的危險(xiǎn)因素依OR值由高至低依次為基礎(chǔ)疾病、配伍禁忌、溶媒不當(dāng)、高齡、藥物過(guò)敏史與女性性別(P<0.05)，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

2.4中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間主要是集中于用藥過(guò)程中及用藥結(jié)束后30 min內(nèi)，共占75.70%；發(fā)生于用藥結(jié)束后1～12 h及用藥結(jié)束后12 h以上者均較少，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。

表1 兩組一般資料的比較

表2 兩組藥物相關(guān)資料比較/例(%)

表3 中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生危險(xiǎn)因素的非條件logistic回歸分析

表4 中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間

2.5中藥注射劑不良反應(yīng)涉及的藥品品種本研究中藥注射劑不良反應(yīng)涉及藥品共12種，其中所占比例最高者為舒血寧注射液(25.23%)，較高者為參麥注射液(14.95%)、艾迪注射液(11.21%)及黃芪注射液(11.21%)，其余藥品所占比例均<10%，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表5。

2.6中藥注射劑不良反應(yīng)累及器官系統(tǒng)及嚴(yán)重程度中藥注射劑不良反應(yīng)累及器官系統(tǒng)以皮膚及其附件所占比例最高(36.04%)，其次為全身性損害(21.62%)，兩者合計(jì)高達(dá)57.66%；嚴(yán)重程度以一般者為主(81.08%)，嚴(yán)重者較少(18.92%)，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表6。

3 討論

隨著對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論研究的不斷深入，相關(guān)治療理念已取得了舉世矚目的成就，尤其是中藥注射劑的廣泛開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用，為我國(guó)國(guó)民健康與衛(wèi)生事業(yè)做出了巨大貢獻(xiàn)。雖較傳統(tǒng)中藥具有諸多突破，但中藥注射劑在應(yīng)用過(guò)程中仍可出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)，需引起足夠的關(guān)注。

表5 中藥注射劑不良反應(yīng)涉及的藥品品種

3.1中藥注射劑不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素ADR的影響因素可大體分為患者自身因素及藥物相關(guān)因素，本研究回顧性分析了我院近年來(lái)應(yīng)用相關(guān)中藥注射劑所致的不良反應(yīng)資料，最終確定基礎(chǔ)疾病、配伍禁忌、溶媒不當(dāng)、高齡、藥物過(guò)敏史及女性性別為中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。其中合并基礎(chǔ)疾病者應(yīng)用中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為未合并相應(yīng)疾病者的4.6倍，原因可能為合并基礎(chǔ)疾病可導(dǎo)致相應(yīng)器官、系統(tǒng)在病理狀態(tài)下的代償能力降低，從而引起臟器結(jié)構(gòu)與功能障礙，進(jìn)而出現(xiàn)相應(yīng)ADR的臨床表現(xiàn)。由于不同年齡、性別的人群對(duì)于藥物的吸收、分布、代謝與排泄存在一定的差異，尤其對(duì)于老年患者，各器官功能衰退、免疫力下降[3-4]，易發(fā)生中藥注射劑相關(guān)不良反應(yīng)。同時(shí)已有研究表明女性應(yīng)用中藥注射劑后較男性更易發(fā)生ADR[5]，本研究亦證實(shí)患者自身因素中的高齡與女性性別為中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。由于中藥注射劑的主要成分提取自傳統(tǒng)中藥材，其化學(xué)成分繁雜，同時(shí)受限于提取工藝，很難保證提取物的徹底純化。此外，中藥注射劑尚含蛋白質(zhì)、淀粉、鞣質(zhì)、色素等易致敏成分[6]，本研究提示既往存在藥物過(guò)敏史的患者應(yīng)用中藥注射劑后更易發(fā)生ADR。在日常臨床工作中，如未嚴(yán)格依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)選用適當(dāng)?shù)娜苊交蚺c禁忌藥物配伍應(yīng)用，可導(dǎo)致中藥注射劑理化性質(zhì)變化、穩(wěn)定性下降、成分改變，從而引發(fā)ADR[7]。本研究證實(shí)配伍禁忌與溶媒不當(dāng)亦可顯著增加中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生率，其中配伍禁忌可提高相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)至4倍以上。故對(duì)于合并基礎(chǔ)疾病并有藥物過(guò)敏史的老年女性患者應(yīng)用中藥注射劑時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，注意ADR的防治，選用正確的溶媒與合理的配伍藥品，在保障療效的同時(shí)確保用藥安全。在臨床實(shí)踐中，合并用藥及藥物輸注速度過(guò)快也可導(dǎo)致中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生，但本研究中上述兩種因素未被證實(shí)為相應(yīng)的危險(xiǎn)因素，可能與本研究樣本量仍偏少，涉及藥品品種局限相關(guān)，有待于進(jìn)一步研究最終加以證實(shí)。

表6 中藥注射劑不良反應(yīng)累及器官系統(tǒng)及嚴(yán)重程度/例(%)

注：部分病例出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)，統(tǒng)計(jì)時(shí)則重復(fù)計(jì)算

3.2中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間中藥注射劑不良反應(yīng)在用藥早期最為高發(fā)[8]，本研究顯示中藥注射劑在用藥過(guò)程中不良發(fā)生比例最高(41.12%)，其次為用藥結(jié)束后30 min內(nèi)(34.58%)與30～60 min內(nèi)(15.89%)，用藥結(jié)束1 h后ADR發(fā)生比例呈逐步減低趨勢(shì)。因此，中藥注射劑用藥結(jié)束1 h內(nèi)為ADR的高發(fā)時(shí)段，尤其為結(jié)束后30 min內(nèi)，故臨床上應(yīng)于上述時(shí)段加強(qiáng)預(yù)防、防患未然，同時(shí)重點(diǎn)關(guān)注，及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADR，立即采取有效措施，降低中藥注射劑的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3.3中藥注射劑不良反應(yīng)涉及藥品品種本研究顯示我院近年發(fā)生不良反應(yīng)的中藥注射劑多為心腦血管類藥品，所占比例高達(dá)91.67%，其中舒血寧注射液、參麥注射液等藥品發(fā)生例數(shù)較多。主要原因?yàn)獒t(yī)院各科各病區(qū)不斷擴(kuò)建、中老年病人數(shù)相應(yīng)增加，加之我院中藥注射劑總品種較少，最終導(dǎo)致單個(gè)藥品使用量相對(duì)較大。為保障中藥注射劑用藥安全、降低ADR發(fā)生率，在心腦血管疾病患者應(yīng)用中藥注射劑時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，同時(shí)避免選用上述發(fā)生不良反應(yīng)較多的中藥注射劑品種。

3.4中藥注射劑不良反應(yīng)累及器官系統(tǒng)及嚴(yán)重程度中藥注射劑不良反應(yīng)累及器官系統(tǒng)廣泛，常見(jiàn)的有皮膚及其附件、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肌肉骨骼等[9]。有研究顯示[10]，在急性藥物性肝損傷中，中藥引起的占44.3%。本研究顯示中藥注射劑不良反應(yīng)累及器官以皮膚及其附件最為常見(jiàn)，比例高達(dá)36.04%，以靜脈炎、皮疹等多見(jiàn)，其次為全身性損傷(21.62%)，臨床表現(xiàn)多為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、過(guò)敏反應(yīng)等，極少數(shù)患者出現(xiàn)聲音嘶啞等少見(jiàn)不良反應(yīng)(0.9%)。文獻(xiàn)報(bào)道中藥注射劑不良反應(yīng)嚴(yán)重程度多較輕[8]，本研究中一般不良反應(yīng)所占比例最高(81.08%)，均經(jīng)非藥物對(duì)癥治療緩解；嚴(yán)重不良反應(yīng)僅占18.92%，且多經(jīng)抗過(guò)敏、對(duì)癥、支持等藥物治療后趨于緩解。因此，對(duì)于具有基礎(chǔ)疾病既往史或潛在發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及相關(guān)藥物過(guò)敏史的患者應(yīng)慎重選擇中藥注射劑，積極預(yù)防ADR的發(fā)生，預(yù)先制訂應(yīng)急方案，通過(guò)早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療達(dá)到避免與減輕中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生與嚴(yán)重程度的目的。

綜上所述，中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率仍較高，其危險(xiǎn)因素依次為基礎(chǔ)疾病、配伍禁忌、溶媒不當(dāng)、高齡、藥物過(guò)敏史與女性性別，多發(fā)生于用藥過(guò)程中及用藥結(jié)束后30 min內(nèi)，涉及藥品品種以心腦血管系統(tǒng)藥物為主，累及多個(gè)器官系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，嚴(yán)重程度以輕中度為主。本研究為回顧性研究，同時(shí)樣本量偏小，相關(guān)結(jié)論有待于進(jìn)一步大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。筆者相信通過(guò)分析危險(xiǎn)因素、加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)、及時(shí)采取積極防治等一系列有效措施能夠進(jìn)一步推進(jìn)中藥注射劑的安全應(yīng)用，進(jìn)而促進(jìn)中藥事業(yè)的健康持續(xù)發(fā)展。