胡 秀，方朝暉

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽合肥230038； 2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽合肥230031）

晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）是指多種大分子（蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等）在非酶條件下，自發(fā)地與還原單糖反應(yīng)所生成的穩(wěn)定的不可逆聚合物，是過量的糖和蛋白質(zhì)結(jié)合的產(chǎn)物。AGEs在糖尿病微血管病變的發(fā)病機制及病程進展中均起到關(guān)鍵作用。進一步了解AGEs的形成與代謝、與糖尿病微血管病變之間的關(guān)系，有利于開拓臨床醫(yī)師治療的思路?，F(xiàn)結(jié)合有關(guān)文獻，對AGEs與糖尿病微血管病變的相互關(guān)系、中醫(yī)藥干預(yù)的研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 AGEs的產(chǎn)生與代謝

晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）是糖酮或醛基與蛋白、脂質(zhì)、氨基酸的自由氨基經(jīng)不可逆反應(yīng)所形成的最終產(chǎn)物。AGEs的主要結(jié)構(gòu)成分為羧甲基賴氨酸（carboxymethyllysine，CML）、戊糖苷素 （pentosidine）、吡咯素（pyrraline）、甲基乙二醛（methylglyoxal）等。人體內(nèi)AGEs的主要來源分為內(nèi)源性途徑和外源性途徑，其中內(nèi)源性AGEs的生成主要通過美拉德反應(yīng)、多元醇途徑和羰基應(yīng)激途徑。外源性AGEs的主要來源是：吸煙和過度熱處理的食物［1］。

在體內(nèi)，AGEs的合成有兩條途徑：經(jīng)典途經(jīng)和非經(jīng)典途徑。經(jīng)典途徑，即葡萄糖這類還原糖可以同蛋白質(zhì)、脂肪及核酸的氨基發(fā)生非酶反應(yīng)而生成Schiff堿和Amadori產(chǎn)物，其能同蛋白質(zhì)的自由氨基反應(yīng)生成AGEs。這一過程被稱為Maillard反應(yīng)。除了經(jīng)典的Maillard反應(yīng)途徑外，還存在其他非經(jīng)典AGEs合成途徑，如糖類、脂類、氨基酸的氧化作用產(chǎn)生可與蛋白質(zhì)共價結(jié)合并參與AGEs形成過程的醛類化合物［2］。

2 AGES的致病機制

AGEs主要通過兩種途徑發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)［3］：非受體途徑，即通過糖基化作用直接修飾蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、磷酸等大分子，致其結(jié)構(gòu)和功能改變，從而引起組織細胞損傷；受體途徑，即通過結(jié)合特異性受體引起機體的病理改變。

AGEs與其受體RAGE的協(xié)同作用機制是目前糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）病機研究的熱點。其主要機制是通過增強氧化應(yīng)激、激活分子信號通路，促進大量促炎細胞因子、生長因子和粘附分子產(chǎn)生，進而損傷腎組織。人體持續(xù)高糖水平造成大量AGEs在體內(nèi)的沉積，及與此相關(guān)的脂代謝紊亂與糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）密切相關(guān)。對該機制的相關(guān)研究提出，AGEs可使大分子物質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，亦可通過作用于特異性受體影響細胞遷徙和基因的表達從而引起功能障礙。另外，AGEs在周細胞、內(nèi)皮細胞、基底膜的沉積進一步減低周細胞增殖活性，降低血管通透性［4］。

3 AGEs與糖尿病微血管病變

3.1 AGEs與糖尿病視網(wǎng)膜病變

DR的形成與長期高血糖狀態(tài)下AGEs堆積、機體生化代謝紊亂有關(guān)。AGEs蓄積引發(fā)的多元醇通路活性增高、PKC激活、細胞因子表達增高以及白細胞黏附作用增強，可引起微血管內(nèi)皮細胞及周細胞的凋亡，增強血管通透性，從而誘發(fā)視網(wǎng)膜水腫、滲出及出血［5］。

3.2 AGEs與糖尿病腎病

AGEs與腎小球系膜細胞上的AGEs受體結(jié)合，并誘導(dǎo)系膜細胞增殖和胞內(nèi)ROS水平升高［6］，從而引起血管緊張素II（AngII）水平增高，通過血液動力學(xué)效應(yīng)引起腎小球內(nèi)高壓、高灌注、高濾過；同時，AGEs尚可促進腎臟固有細胞增殖、加重炎細胞浸潤與吞噬吸附，導(dǎo)致腎小球基底膜支架結(jié)構(gòu)孔徑增大，透過率增高，此機制是AGEs導(dǎo)致蛋白尿及DN的根本原因［7］。

4 中醫(yī)藥對AGEs的干預(yù)作用

中醫(yī)藥治療具有多通道、多靶點的優(yōu)勢，應(yīng)用中醫(yī)藥防治糖尿病微血管病變勢在必行。中藥對AGEs的治療作用包括不同途徑，現(xiàn)就目前已報道的臨床常用單味中藥及有效成分對AGEs的干預(yù)作用進行總結(jié)，如見表1所示。同時也對治療糖尿病微血管并發(fā)癥的中藥復(fù)方及其作用機制進行了整理，如見表2所示。

5 小結(jié)及展望

糖尿病微血管病變是糖尿病的主要并發(fā)癥，糖尿病患者的微循環(huán)會有不同程度的異常，且常與基底膜病變相互影響，促使微血管病變的加重和發(fā)展。糖尿病微血管病變主要侵害視網(wǎng)膜、腎、心肌、神經(jīng)組織及足趾，其具有發(fā)病率高、機制復(fù)雜的特點，且單一控制血糖不能有效改善癥狀、延緩病情發(fā)展，積極尋找新的藥物作用靶點已成為目前糖尿病治療領(lǐng)域的研究重點。AGEs是誘發(fā)糖尿病血管病變的重要致病因素。從已有文獻的研究內(nèi)容來看，單味藥提取物對AGEs的主要作用體現(xiàn)在阻斷AGEs-RAGE信號通路、改善細胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平、抑制AGEs的生成、清除已經(jīng)生成的AGEs膠原交聯(lián)結(jié)構(gòu)等方面。在中藥復(fù)方方面，主要是通過多味藥物的配伍、協(xié)同，起到減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低AGEs體內(nèi)濃度、直接清除自由基等作用。筆者相信，隨著對AGEs作用機制的探索深入，及對中藥有效成分的定性定量研究，必將給糖尿病微血管病變的治療帶來新的思路與方法。

表1 干預(yù)AGEs治療糖尿病微血管病變的單味中藥、有效成分及其作用機制

表2 干預(yù)AGEs治療糖尿病血管并發(fā)癥的中藥復(fù)方及其作用機制和復(fù)方組成