劉秋穎， 陳 鋒， 崔嬋娟， 黃聲凱， 崔 巍

（國家癌癥中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院檢驗科，北京 100021）

惡性腫瘤通常伴有機體的高凝狀態(tài)，是血栓形成的高危因素，而血栓形成也是惡性腫瘤嚴重的并發(fā)癥之一[1]。但凝血指標中與凝固時間相關的指標，如凝血酶時間（thrombin time，TT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）和活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）在腫瘤患者中多表現(xiàn)為正?；蚩s短，TT明顯延長或“不凝固”報警的病例較為罕見。本研究報道1例肺下葉癌伴淋巴結腫大并且進行了放療、化療的患者凝血功能檢驗結果中出現(xiàn)單純TT延長的情況。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者，女，56歲，2013年11月28日在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院行支氣管鏡下活檢，病理診斷為肺腺癌，胸部電子計算機斷層掃描提示左肺下葉癌伴縱隔、肺門淋巴結腫大，進行放療和化療并定期復查。既往史有高血壓、冠狀動脈粥樣硬化、心絞痛、陣發(fā)性心律不齊。2017年5月10日因門診復查送檢凝血指標。

1.2 實驗室凝血指標檢測結果

當日實驗室凝血檢驗分析前、中、后的質量控制均合格，該病例凝血指標檢測結果為PT 12.9 s，APTT 36.0 s，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）4.18 g/L，血漿D-二聚體（D-dimer，DD）0.36 mg/L，纖維蛋白（原）降解產物（fibrin/fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP）2.89 μg/mL，抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）114.0%。除TT異常外，其他項目均正常。TT初次采用CA-7000全自動凝血分析儀（日本Sysmex公司）檢測結果提示不凝固，隨后采用CS-5100全自動凝血分析儀（日本Sysmex公司）復檢2次，結果均延長，分別為135.4 s和132.1 s，而后再用CS-5100全自動凝血分析儀（日本Sysmex公司）復檢，結果提示無凝固。為能發(fā)出可靠的TT檢測報告，同時分析TT結果明顯延長的原因，本研究采用TT正常（16.7 s）的血漿將待測患者血漿按照2∶1混合后測定TT，CA-7000全自動凝血分析儀（日本Sysmex公司）檢測結果為66.6 s，TT得到了部分糾正。見表1。

表1 TT測定結果

1.3 單純TT延長的原因分析及結果回報

本研究進行TT測定的方法是在待測血漿中加入標準化的凝血酶試劑，使Fib轉變?yōu)椴蝗苄岳w維蛋白，測定凝固所需的時間。排除試劑和標本本身問題，如果血漿Fib水平降低或纖維蛋白（原）降解增多或有凝血酶抑制物存在時會出現(xiàn)TT延長。

本研究進一步進行了檢驗過程影響因素的排查和實驗驗證。（1）標本性狀：標本出現(xiàn)凝塊、血量過少、溶血等情況會影響TT檢測結果。本研究的標本合格，為1∶9枸櫞酸鈉抗凝血，標本靜置后血漿外觀呈淡黃色，無乳糜、溶血和黃疸現(xiàn)象，血量正常。標本混勻后未見凝塊。因此排除了標本原因。（2）Fib水平：Fib水平降低或分子結構異?？蓪е耇T延長。本研究患者的Fib水平正常，同時APTT和PT均正常。（3）纖溶活性：若機體存在纖溶系統(tǒng)亢進，降解纖維蛋白（原）過多可導致TT延長，此時血漿中FDP或DD水平會增高，但該患者FDP和DD水平均正常，排除機體纖溶亢進。（4）凝血酶（量）活性：若血漿中存在抑制凝血酶活性的凝血酶抑制劑，會導致TT延長。因患者APTT和PT結果均正常，血液循環(huán)中肝素或類肝素類抗凝物質存在的可能性不大。但由于采用TT正常的血漿未能糾正該患者的TT時間，提示該患者凝血酶（量）活性可能受到影響。為此，推測該患者可能使用了對TT檢測結果比較敏感的抗凝物質。

為證實本研究推測，我們及時與患者家屬溝通，得知該患者因房顫服用了新型口服抗凝藥物達比加群酯（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC），剛剛服用3 d。由于所使用的檢測設備的檢測上限為100 s。因此，該患者TT檢測結果回報為＞100 s，并在檢驗報告上備注“此標本已復查”。

2 討論

NOAC是一類直接與凝血因子作用的藥物，包括直接凝血酶抑制劑和直接凝血因子Ⅹa 抑制劑，被廣泛用于非瓣膜性心房顫動、靜脈血栓栓塞等病變的抗凝治療。因其無需頻繁監(jiān)測凝血指標，使其在臨床抗凝治療中有逐步代替?zhèn)鹘y(tǒng)抗凝藥的趨勢。但在需緊急手術、疑似有出血或有明顯出血、疑似服藥過量、嚴重血栓形成、懷疑潛在的藥物相互作用等情況下，評估監(jiān)測NOAC的抗凝作用十分必要[2]。

目前關于NOAC監(jiān)測的研究主要側重于實驗室監(jiān)測方面，但各指標仍沒有公認的安全范圍用于監(jiān)測NOAC的出血風險。NOAC的代表性藥物主要有直接凝血因子Ⅹa抑制劑利伐沙班、直接凝血酶抑制劑NOAC等。有研究結果顯示利伐沙班可濃度依賴性延長PT和APTT，抑制Xa活性[3]；NOAC主要影響TT和APTT[4]。臨床應用NOAC的種類和用量不同，常規(guī)凝血功能指標的檢測結果也不同。

本研究患者來院復查時，剛剛開始服用NOAC。低劑量服用NOAC可用于預防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞[5]。常規(guī)凝血功能指標中TT對NOAC最敏感，低劑量NOAC即可出現(xiàn)TT明顯延長。由于TT過于敏感，所以無法對NOAC的血藥濃度進行穩(wěn)定的定量分析[6]；而校準稀釋TT和APTT可反映NOAC血藥濃度的相對變化[4]。但當NOAC血藥濃度過低時或＞200 ng/mL時，對APTT產生影響不大或APTT變化趨緩停滯[7]。因此，本研究患者為惡性腫瘤合并房顫，因服用低劑量NOAC用于預防卒中和全身性栓塞，導致凝血結果中單純TT延長，而其他檢測結果尚未受明顯影響。