吳偉霞，劉艷梅，黃騰

1.廣東省中醫(yī)院兒科，廣東 廣州 510120；2.萍鄉(xiāng)市婦幼保健院中醫(yī)兒科，江西 萍鄉(xiāng)337055

支氣管炎為小兒常見(jiàn)臨床疾病，屬中醫(yī)學(xué)咳嗽范疇。本病的治療，中西醫(yī)各有優(yōu)勢(shì)，急性期細(xì)菌感染者西藥見(jiàn)效快，有利于控制病情發(fā)展，但有一定的副作用；中醫(yī)藥雖然起效稍慢，但臨床可見(jiàn)對(duì)于病毒感染者或過(guò)敏性者，其臨床療效穩(wěn)定、副作用少，尤其是對(duì)支氣管炎遷延、反復(fù)者的防治，中醫(yī)藥比西藥更有優(yōu)勢(shì)，有廣闊的應(yīng)用前景。小兒咳喘寧口服液是廣東省中醫(yī)院兒科專(zhuān)科制劑，由細(xì)辛、麻黃、苦參、柿蒂、白前等藥物組成，具有祛風(fēng)滌痰、止咳定喘之效，臨床用于治療風(fēng)痰或寒痰證的小兒咳喘、支氣管炎、喘息性支氣管炎已有十多年的歷史，安全有效。但小兒咳喘寧口服液的用量無(wú)具體的年齡分段，臨床多按個(gè)人經(jīng)驗(yàn)使用。因?yàn)榻M方中有細(xì)辛(有小毒)，多數(shù)醫(yī)生出于安全性考慮，臨床用量偏小，影響療效發(fā)揮。本研究通過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀(guān)察不同劑量小兒咳喘寧口服液治療兒童急性支氣管炎的臨床療效，探討其量效關(guān)系及安全性，以期能進(jìn)一步細(xì)化小兒咳喘寧口服液的年齡段用量?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 所有病例為廣東省中醫(yī)院兒科住院部2017年1月—2018年1月收治的急性支氣管炎患兒，共65例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為低、中、高劑量組和對(duì)照組，其中低劑量組17例，另外3組各16例。低劑量組男9例，女8例；平均年齡(3.18±1.88)歲，平均病程(9.76±11.82)天。中劑量組男11例，女 5例，平均年齡(3.19±1.91)歲，平均病程(10.31±8.44)天。高劑量組男9例，女7例；平均年齡(3.56±1.90)歲，平均病程(8.06±6.55)天。對(duì)照組男11例，女15例；平均年齡(2.75±1.18)歲，平均病程(8.13±6.41)天。4組性別、年齡、呼吸道癥狀體征評(píng)分、中醫(yī)證候積分及病程等數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 兒童急性支氣管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[1]及《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[2]制定。

1.3 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]，結(jié)合臨床證候特點(diǎn)擬定風(fēng)痰蘊(yùn)肺證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：咳嗽，咯痰，以夜間、晨起為重，舌苔膩。次癥：鼻塞、鼻癢、流涕、噴嚏，咽干癢或痛；伴皮膚瘙癢、濕疹、蕁麻疹；病程遷延；反復(fù)發(fā)作伴有喘息病史。凡具備主癥加1項(xiàng)次癥即可診斷。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合兒童急性支氣管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證為風(fēng)痰蘊(yùn)肺型咳嗽；年齡1～7歲；患兒家長(zhǎng)知情、同意參加研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡在1歲以下，7歲以上者；病程超過(guò)2月，屬于慢性咳嗽者；病情發(fā)展為肺部感染者；或經(jīng)檢查證實(shí)由結(jié)核、真菌感染所致者；合并有心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)原發(fā)性疾病者；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或無(wú)法配合研究的患兒。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 給予常規(guī)治療，包括氧驅(qū)霧化吸入治療(萬(wàn)托林、普米克令舒)，口服孟魯司特鈉咀嚼片，有細(xì)菌感染者酌情予抗生素，支原體感染者可予阿奇霉素口服治療。萬(wàn)托林：Glaxo Wellcome Operations(英國(guó))生產(chǎn)，規(guī)格：每毫升含沙丁胺醇5 mg，每瓶20 mL，每次0.5 mL，8 h進(jìn)行一次霧化吸入治療。普米克令舒：阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：2 mL∶1 mg，每次2 mL，8 h進(jìn)行一次霧化吸入治療。孟魯司特鈉咀嚼片：Merck Sharp&Dohme Ltd(英國(guó))生產(chǎn)，規(guī)格：每片4 mg，每天1次，每次1片。阿奇霉素：輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，片劑規(guī)格：每片0.25 g，干混懸劑規(guī)格：每包0.1 g，每天1次，每次10 mg/kg。療程為5天。

2.2 低劑量組 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服0.5～1 mL/(kg·d)小兒咳喘寧口服液(廣東省中醫(yī)院本院制劑，批準(zhǔn)文號(hào)：140903。主要成分：細(xì)辛、苦參、柿蒂、麻黃、白前，規(guī)格：每支10 mL)。1～3歲(9～15 kg)：每次1/3支，每天3次；4～7歲(15～25 kg)：每次1/2支，每天3次。療程為5天。

2.3 中劑量組 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服1～1.5 mL/(kg·d)小兒咳喘寧口服液。1～3歲(9～15 kg)：每次1/2支，每天3次；4～7歲(15～25 kg)：每次2/3支，每天3次。療程為5天。

2.4 高劑量組 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服1.5～2 mL/(kg·d)小兒咳喘寧口服液。1～3歲(9～15 kg)：每次2/3支，每天3次；4～7歲(15～25kg)：每次1支，每天3次。療程為5天。

3 觀(guān)察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀(guān)察指標(biāo) 觀(guān)察并記錄4組患兒治療前后的呼吸道癥狀、體征、中醫(yī)證候及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。①中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[1]的癥狀分級(jí)量化表進(jìn)行量化評(píng)分。主癥：無(wú)咳嗽，0分；輕微咳嗽，單聲咳嗽，不影響日常生活及學(xué)習(xí)，1分；咳嗽明顯，介于1～3分之間；咳嗽嚴(yán)重，頻繁陣發(fā)性咳嗽，甚至影響睡眠，3分。次癥：無(wú)噴嚏、鼻塞、流涕，0分；有噴嚏、鼻塞、流涕，1分?？人詿o(wú)痰，0分；有咯痰或嘔痰或痰聲漉漉，1分。無(wú)咽癢，0分；有咽癢，1分。舌苔薄白，0分；舌苔膩，1分。②呼吸道癥狀體征評(píng)分：具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。③實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能、腎功能、血常規(guī)。

表1 呼吸道癥狀體征評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有資料的統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS17.0軟件，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。計(jì)量資料以(±s)表示，多組計(jì)量資料比較采用單因素方差分析，兩兩比較用LSD檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[1]療效標(biāo)準(zhǔn)制定。痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥90%。顯效：癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分減少60%～89%。有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少30%～59%。無(wú)效：癥狀和體征無(wú)改變或加重，中醫(yī)證候積分減少＜30%。

4.2 4組療效比較 見(jiàn)表2。治療5天后，中劑量組及高劑量組總有效率均為93.7%，與對(duì)照組(87.6%)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。低劑量組總有效率88.2%，與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。低劑量組與高劑量組、中劑量組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示高劑量組、中劑量組的療效優(yōu)于低劑量組，可能存在增量即增效的量效關(guān)系。但高劑量組與中劑量組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 4組療效比較 例(%)

4.3 4組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見(jiàn)表3。治療后，4組中醫(yī)證候評(píng)分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。低、中、高劑量組的中醫(yī)證候評(píng)分均低于對(duì)照組，治療前后積分差均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。中、高劑量組的中醫(yī)證候評(píng)分均低于低劑量組，治療前后積分差均高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；中劑量組與高劑量組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 4組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較(±s) 分

表3 4組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較(±s) 分

與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05；與低劑量組比較，③P＜0.05

組 別低劑量組中劑量組高劑量組對(duì)照組n 1 7 1 6 1 6 1 6治療前3.4 1±0.5 0 3.4 4±0.6 3 3.5 0±0.7 3 3.6 3±0.5 0治療后1.4 7±0.7 2①②1.1 3±0.5 0①②③0.8 1±0.5 4①②③1.8 8±0.6 2①治療前后積分差1.9 4±0.9 6②2.3 1±0.7 9②③2.6 9±0.6 0②③1.7 5±0.7 8

4.4 4組治療前后呼吸道癥狀體征評(píng)分比較 見(jiàn)表4。治療后，4組呼吸道癥狀體征評(píng)分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。低、中、高劑量組的呼吸道癥狀體征評(píng)分均低于對(duì)照組，治療前后積分差均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。中、高劑量組的呼吸道癥狀體征評(píng)分均低于低劑量組，治療前后積分差均高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；中劑量組與高劑量組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表4 4組治療前后呼吸道癥狀體征評(píng)分比較(±s) 分

表4 4組治療前后呼吸道癥狀體征評(píng)分比較(±s) 分

與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05；與低劑量組比較，③P＜0.05

組 別低劑量組中劑量組高劑量組對(duì)照組n 1 7 1 6 1 6 1 6治療前2.5 3±0.5 1 2.5 6±0.5 1 2.3 1±0.4 8 2.5 6±0.5 1治療后1.0 0±0.3 5①②0.9 4±0.2 5①②③0.7 5±0.4 5①②③1.1 3±0.5 0治療前后積分差1.5 3±0.6 2②1.6 3±0.5 0②③1.5 6±0.5 1②③1.4 4±0.6 3

4.5 安全性及不良反應(yīng) 治療過(guò)程中，4組患兒的肝、腎功能均無(wú)明顯異常，血常規(guī)異常的患兒治療后均趨于正常。研究進(jìn)行期間，4組患兒均未出現(xiàn)藥物過(guò)敏情況，在治療過(guò)程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

5 討論

根據(jù)筆者觀(guān)察，小兒咳嗽風(fēng)痰蘊(yùn)肺證的臨床特點(diǎn)是有“風(fēng)”的致病特點(diǎn)，如咽癢作咳，鼻癢、眼癢；咳嗽呈陣發(fā)性、發(fā)作性，多數(shù)患兒有過(guò)敏性鼻炎病史或變應(yīng)性體質(zhì)。其次，有“頑痰”的特點(diǎn)，嬰幼兒可能伴有喘息、喉間痰鳴，風(fēng)與痰相膠結(jié)，故治療略顯棘手，容易遷延或反復(fù)發(fā)作。從寒熱屬性上看，偏寒者多，夜間咳嗽較甚。針對(duì)以上特點(diǎn)，許尤佳教授創(chuàng)制小兒咳喘寧口服液，用于治療風(fēng)痰蘊(yùn)肺證之小兒咳嗽，已積累數(shù)年之經(jīng)驗(yàn)。

小兒咳喘寧方中以麻黃為君藥，溫肺散寒、宣肺平喘；細(xì)辛既散在表之風(fēng)寒，又除在里之寒邪，與麻黃合用，共奏溫經(jīng)散寒、溫肺化飲之功；白前祛痰而降肺氣；柿蒂、苦參降肺止咳；苦參與麻黃、細(xì)辛相配，辛開(kāi)苦降，專(zhuān)化頑痰。全方具有祛風(fēng)滌痰、止咳定喘之效，擅治風(fēng)痰、寒痰蘊(yùn)肺證的兒童支氣管炎、喘息性支氣管炎，臨床療效確切[4～5]。已有臨床研究證實(shí)該藥的臨床療效以及對(duì)肺功能的影響[6]，但目前本藥仍未有明確的年齡段用量。

本研究通過(guò)臨床隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，初步探討小兒咳喘寧口服液藥物劑量與療效的關(guān)系，也即量效關(guān)系[7～8]，以期得出合適的年齡段細(xì)化用量。本研究結(jié)果表明：整個(gè)治療過(guò)程中，4組患兒均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，證實(shí)了小兒咳喘寧口服液的安全性。

總體療效比較方面，中、高劑量組的總有效率均高于對(duì)照組，提示常規(guī)治療加小兒咳喘寧口服液的療效優(yōu)于只采用常規(guī)治療。而低劑量組的療效與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明低劑量在提高總體療效上是無(wú)效的。中、高劑量組總有效率高于低劑量組，且在中醫(yī)證候評(píng)分和呼吸道癥狀體征評(píng)分方面，中、高劑量組的治療前后積分差值均高于低劑量組，提示小兒咳喘寧口服治療兒童急性支氣管炎存在量效關(guān)系，“增量即增效”。但高劑量組與中劑量組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也即高劑量的療效并沒(méi)有優(yōu)于中劑量。說(shuō)明劑量達(dá)到一定量后，療效趨于穩(wěn)定，即“超量不增效”。

綜上所述，中劑量組的療效優(yōu)于低劑量組，且不亞于高劑量組，按中劑量組的年齡段細(xì)化用量，其有效性、安全性均理想。綜合臨床療效與安全性考慮，推薦臨床使用小兒咳喘寧口服液可參照中劑量組的年齡段細(xì)化用量。