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腦梗死是一類以動脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的缺血性疾病,又稱為缺血性腦卒中,指由腦部血液供應(yīng)障礙引起的腦組織缺血、缺氧、壞死從而出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征[1]。已有研究證實,頸動脈粥樣硬化是腦梗死的病理基礎(chǔ),血脂水平的變動是動脈粥樣硬化的主要因素,而炎癥反應(yīng)可參與動脈粥樣硬化斑塊的始動和發(fā)展,同時也是造成動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的重要因素[2-3]。阿托伐他汀鈣片是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,為他汀類藥物的一種,是臨床上治療急性腦梗死的常用藥物,其在降脂、抗炎及消退粥樣硬化斑塊等方面的功效已為臨床所證實[4-5]。然而,關(guān)于阿托伐他汀鈣片治療急性腦梗死的用藥劑量尚存在一定的爭議,本研究采用臨床隨機對照試驗探討不同劑量阿托伐他汀鈣片對急性腦梗死血脂代謝、動脈粥樣硬化及炎性因子的影響,以期為臨床治療提供參考。
1.1 研究對象 選擇2014年3月—2016年8月我院收治的急性腦梗死病人134例為研究對象。納入標準:①經(jīng)頭顱CT及磁共振成像(MRI)證實,符合中華醫(yī)學(xué)會制定的腦梗死診斷標準[6];②經(jīng)頸動脈彩超檢測明確頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)≥0.8 mm;③首次發(fā)病,入院確診時病程<24 h;④一般資料完整,病人及家屬簽署知情同意書。排除標準:①參與本研究前有他汀類藥物用藥史者或?qū)Π⑼蟹ニ♀}片過敏者;②伴心、肝、腎功能不全者;③伴急性炎癥疾病、免疫系統(tǒng)疾患、惡性腫瘤及精神疾病者;④伴糖尿病且血糖控制不好。采用隨機數(shù)字表及隨機余數(shù)分組法分為觀察組(67例)和對照組(67例)。觀察組,男37例,女30例;年齡45歲~82歲(62.58歲±4.89歲);病程3 h~24 h(13.78 h±3.82 h);美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分(7.36±1.78)分。對照組,男35例,女32例;年齡43歲~80歲(62.13歲±4.12歲);病程2 h~24 h(13.95 h±3.91 h);NIHSS評分(7.41±1.92)分。兩組病人的性別、年齡、病程及NIHSS評分等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準通過。
1.2 治療方法 兩組均給予標準化缺血性腦卒中治療[7],包括根據(jù)病情針對性給予抗血小板聚集、降糖治療、控制血壓、改善腦組織循環(huán)、保護神經(jīng)系統(tǒng)及基礎(chǔ)疾病治療,并經(jīng)靜脈給予營養(yǎng)液,維持電解質(zhì)平衡等。觀察組病人每晚入睡前口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司,生產(chǎn)批號2014021608,規(guī)格10 mg/片)20 mg,1次/日。對照組病人每晚入睡前口服阿托伐他汀鈣片(藥物生產(chǎn)廠家、批號及規(guī)格同觀察組)10 mg,1次/日。兩組均連續(xù)治療24周,治療期間定期檢測病人肝功能,若發(fā)現(xiàn)肝功能明顯異常則停藥,若無法繼續(xù)治療則退出本研究。
1.3 觀察指標 分別于確診后次日(治療前)和治療24周后(治療后)清晨采集空腹靜脈血3 mL,檢測以下指標:①血脂:采用美國貝克曼AV5800型全自動化分析儀直接檢測總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及三酰甘油(TG)。②動脈粥樣硬化指標,采用PHILIPS IU22彩色多普勒超聲診斷儀,探頭頻率7 MHz~12 MHz,分別檢測雙側(cè)頸總動脈遠端2 cm、分叉處、頸內(nèi)外動脈近端1 cm處,每處檢測3次取其平均值為IMT值,測量并記錄斑塊面積。③炎性因子指標,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平,采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫分析法測定血清白細胞介素-6(IL-6)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平。④記錄兩組治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。
2.1 兩組治療前后血脂水平比較 治療前,兩組TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后,TC、TG、LDL-C及HDL-C水平較治療前均有改善(P<0.05),且兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。
表1 兩組治療前后血脂水平比較(±s) mmol/L
2.2 兩組治療前后動脈粥樣硬化指標比較 治療前兩組病人的IMT值及頸動脈斑塊面積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療24周后,兩組IMT值明顯降低,頸動脈斑塊面積明顯縮小,與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);且治療后兩組IMT值、頸動脈斑塊面積比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。
表2 兩組治療前后動脈粥樣硬化指標比較(±s)
2.3 兩組治療前后炎性因子比較 治療前兩組病人血清hs-CRP、IL-6、MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療24周后,兩組病人血清hs-CRP、IL-6、MMP-9水平較治療前均明顯降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);且治療后兩組hs-CRP、IL-6、MMP-9水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。
表3 兩組治療前后hs-CRP、IL-6、MMP-9水平比較(±s)
2.4 藥物相關(guān)不良反應(yīng) 治療期間,兩組病人均未出現(xiàn)血、尿、便常規(guī)及肝、腎功能異常,無因嚴重不良反應(yīng)而退出本研究病例。觀察組出現(xiàn)2例消化道反應(yīng),1例失眠,藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為4.48%(3/67);對照組出現(xiàn)1例消化道反應(yīng),1例下肢水腫,藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為2.99%(2/67)。兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.743,P=0.712)。所有發(fā)生不良反應(yīng)的病人經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn),未出現(xiàn)嚴重后果。
頸動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性是引發(fā)急性腦梗死的重要因素,是腦梗死發(fā)病的病理基礎(chǔ),也可以作為評估臨床治療效果的重要指標。血脂水平異常(TC、TG、LDL-C水平過高,HDL-C水平過低)是構(gòu)成動脈粥樣硬化的重要因素之一,而炎癥反應(yīng)是腦梗死發(fā)病與病情進展的重要因素[8]。大量病理及影像學(xué)研究已證實急性腦梗死病人多數(shù)由不同程度動脈粥樣硬化斑塊破裂繼發(fā)動脈血栓引起,多數(shù)伴有頸內(nèi)動脈內(nèi)膜中層厚度增加或頸動脈斑塊形成[9]。他汀類藥物除了具有降低TC、TG、LDL-C作用外,還具備抑制金屬蛋白酶活性、延緩動脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮功能及減輕血管炎癥反應(yīng)等作用[10]。阿托伐他汀鈣是臨床上常用的一種他汀類藥物,其通過促進血管再生從而維持顱腦內(nèi)小血管血流的有效性,亦可通過刺激組織纖溶酶原激活物生成拮抗酶抑制物活性,加快局部血流促進腦循環(huán),保護腦細胞,糾正神經(jīng)功能損傷。
本研究顯示,治療后兩組病人TC、TG、LDL-C水平較治療前明顯降低,HDL-C水平明顯升高,但觀察組改善情況優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。提示口服20 mg/d的阿托伐他汀鈣較10 mg/d更能改善急性腦梗死病人的血脂水平,改善血脂代謝。阿托伐他汀通過競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性而減少膽固醇合成,通過增加肝細胞表面LDL-C受體mRNA的表達增加LDL-C受體數(shù)量和增強其活性,增強血漿LDL-C的清除能力[11];同時,阿托伐他汀通過抑制TG的生成而升高HDL-C濃度,可有效延緩動脈粥樣硬化進程。本研究中,治療后兩組病人IMT值和頸動脈斑塊面積均明顯降低,但觀察組降低程度優(yōu)于對照組。提示口服20 mg/d的阿托伐他汀鈣能夠更好地緩解急性腦梗死病人頸動脈斑塊硬化病程,起到穩(wěn)定斑塊或縮小斑塊的作用。
hs-CRP是一種急性特異性時相蛋白,是敏感的炎癥反應(yīng)指標之一,當機體組織發(fā)生損傷、缺血、缺氧時,其血清hs-CRP濃度會急劇升高,可達到正常生理濃度的好幾倍,其直接參與了脂質(zhì)過氧化、動脈炎癥及內(nèi)皮細胞功能失常等一系列病理過程。IL-6是活化T細胞和成纖維細胞產(chǎn)生的淋巴因子,可使B細胞前體成為產(chǎn)生抗體的細胞和集落刺激因子協(xié)同,能夠增強自然殺傷細胞的裂解功能,在機體中,IL-6通過與腫瘤壞死因子-α的協(xié)調(diào)作用促進免疫反應(yīng)的發(fā)生,其參與了斑塊的形成和斑塊破裂的過程[12]。由于斑塊中聚焦了大量巨噬細胞和血管內(nèi)皮細胞,可釋放多種基質(zhì)金屬蛋白酶,能弱化纖維帽和裂解細胞外基質(zhì),破壞斑塊的穩(wěn)定性,其中以MMP-9的敏感性較好,是評價心腦血管疾病的有效指標。hs-CRP、IL-6和MMP-9是反映機體炎癥反應(yīng)情況的重要因子。本研究顯示,治療后兩組病人血清hs-CRP、IL-6和MMP-9水平明顯降低,且觀察組降低程度優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。提示口服20 mg/d的阿托伐他汀鈣能夠更好地抑制炎癥因子的釋放,抑制炎癥反應(yīng)。
兩組病人均未出現(xiàn)血、尿、便常規(guī)及肝、腎功能異常等嚴重藥物相關(guān)不良反應(yīng),兩組病人消化道反應(yīng)、下肢水腫、失眠等藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn),未發(fā)生嚴重的不良后果。提示20 mg/d的阿托伐他汀鈣片治療急性腦梗死具有良好的用藥安全性。
綜上所述,20 mg/d的阿托伐他汀鈣片治療急性腦梗死安全有效,可顯著改善病人血脂代謝、頸動脈粥樣硬化及炎性因子水平。