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心律失常是心血管內(nèi)科常見(jiàn)的疾病之一，病情易反復(fù)發(fā)作，尤其是室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)等惡性心律失常，可誘發(fā)心源性猝死，嚴(yán)重威脅病人生命安全[1]。目前，臨床上多采用抗心律失常藥物治療，然而治療效果不理想，且部分藥物長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用，具有一定的局限性[2]。因此，選擇安全有效的藥物來(lái)控制心律失常的心室率是治療本病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在眾多的藥物中，β受體阻滯劑對(duì)降低與控制心血管疾病的危險(xiǎn)性與死亡率起到了重要的作用，成為快速性心律失常的基礎(chǔ)用藥[3]。作為Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物的代表，胺碘酮具有多種電生理作用，成為廣譜有效的抗心律失常藥物，臨床應(yīng)用廣泛[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道，單純胺碘酮或美托洛爾的臨床療效欠佳，難以迅速、有效地控制并穩(wěn)定心室率，兩種藥物作用機(jī)制不同，當(dāng)二者合用時(shí)可以產(chǎn)生協(xié)同作用，能迅速、有效、安全地控制快速心律失常心室率，有效轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，進(jìn)一步降低猝死概率[5-6]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2013年11月—2016年3月急診治療的心律失常病人102例，參照我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合倫理道德標(biāo)準(zhǔn)，均納入本研究。其中男61例，女41例；年齡42歲～78歲；病程1年～7年；紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)：Ⅱ級(jí)53例，Ⅲ級(jí)33例，Ⅳ級(jí)16例；原發(fā)疾?。菏倚云谇笆湛s39例，室上性期前收縮28例，陣發(fā)性心房纖顫21例，竇性心動(dòng)過(guò)速14例。將102例心律失常病人隨機(jī)分為胺碘酮組、美托洛爾組和聯(lián)合組，各34例。3組性別、年齡、病程、NYHA分級(jí)、原發(fā)疾病等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 3組臨床資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)12導(dǎo)聯(lián)心電圖，符合相關(guān)文獻(xiàn)中關(guān)于心律失常的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，均為快速型心律失常；年齡42歲～78歲，病人及家屬簽訂知情同意書(shū)，配合此次研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合心律失常診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)；存在嚴(yán)重的腦血管疾病，肝、腎功能?chē)?yán)重不全；存在病竇綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾?。粌芍芮霸邮苓^(guò)抗心律失常藥物治療；妊娠或哺乳期女性；意識(shí)障礙不能正常交流；存在胺碘酮或美托洛爾過(guò)敏史，不能完成整個(gè)治療過(guò)程；正在參與其他研究；基礎(chǔ)資料不全，治療期間存在失訪、脫落、死亡病例，不按研究要求規(guī)律治療。

1.4 方法 入院后均予以常規(guī)檢查，將102例心律失常病人隨機(jī)分為胺碘酮組、美托洛爾組及聯(lián)合組，各34例。參照心律失常緊急處理專(zhuān)家共識(shí)[8]，均給予常規(guī)治療，穩(wěn)定基礎(chǔ)疾病，采用維持電解質(zhì)平衡、改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)、改善心功能等對(duì)癥治療。胺碘酮組給予鹽酸胺碘酮片(杭州賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19993254)口服，每次0.2 g，每日3次，2周后改為每次0.2 g，每日2次，作為維持劑量；美托洛爾組給予酒石酸美托洛爾片(江蘇美通制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025117)口服，每次4片，每日2次，根據(jù)病人的實(shí)際情況進(jìn)行藥物劑量的調(diào)整；聯(lián)合組采用胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療，胺碘酮、美托洛爾的服藥方法、劑量同上。3組均持續(xù)治療4周為1個(gè)療程，治療期間均停用其他治療藥物，密切注意病情變化。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 治療期間記錄所有病人胸悶癥狀改善程度，參照12導(dǎo)聯(lián)心電圖表現(xiàn)，顯效：經(jīng)4周治療后臨床胸悶等基本消失，治療前后室性期前收縮與室性心動(dòng)過(guò)速癥狀減少>90%；有效：經(jīng)4周治療后臨床胸悶等有所改善，治療前后室性期前收縮與室性心動(dòng)過(guò)速癥狀減少50%～90%；無(wú)效：經(jīng)4周治療后臨床胸悶等未見(jiàn)改善，或出現(xiàn)新心律失常，治療前后室性早搏與室性心動(dòng)過(guò)速癥狀減少<50%[9]。

1.5.2 心功能指標(biāo) 遵循雙盲原則，采用GE Ultrasound Vivid 7超聲心動(dòng)圖測(cè)量記錄心功能指標(biāo)，包括心搏量(stroke volume，SV)、心輸出量(cardiac output，CO)、左心室舒張?jiān)缙?晚期速度峰值比值(VA/VE)等，采用改良的Simpson平面法計(jì)算射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)，由同一組醫(yī)生操作。

1.5.3 血液學(xué)指標(biāo) 所有病人于治療當(dāng)日及治療結(jié)束后晨起抽取肘靜脈血3 mL～5 mL，4 ℃下3 000 r/min離心10 min，分離上層血清或血漿，-20 ℃低溫冰箱中保存，采樣后4 h內(nèi)完成檢測(cè)，取得檢測(cè)結(jié)果。①心肌酶譜指標(biāo)：包括肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)，均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法測(cè)定，試劑盒為上海信然實(shí)業(yè)有限公司出品，儀器為T(mén)hermo酶標(biāo)儀和Sysmex全自動(dòng)生化分析儀，參照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行；②心肌損傷標(biāo)志物：包括腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)等，采用微粒子酶免疫法測(cè)定BNP濃度，試劑盒為上海超研生物科技有限公司出品，采用ADVIA Centaur全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定NT-proBNP濃度，試劑盒為湖州英創(chuàng)生物科技有限公司出品，參照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5.4 安全性分析 治療期間行血尿常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能檢測(cè)，每周1次，記錄所有病人不良反應(yīng)事件，包括心動(dòng)過(guò)緩、惡心、低血壓等。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率(91.18%)高于胺碘酮組(70.59%)與美托洛爾組(67.65%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 3組臨床療效比較

2.2 3組心功能指標(biāo)比較 3組病人治療后SV、CO、EF高于治療前，VA/VE低于治療前(P<0.05)。治療后3組SV、CO、EF、VA/VE比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且聯(lián)合組SV、CO、EF高于胺碘酮組和美托洛爾組，VA/VE低于胺碘酮組和美托洛爾組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 3組心功能指標(biāo)比較(±s)

2.3 3組病人心肌酶譜及心肌損傷標(biāo)志物比較 3組病人治療后CK、CK-MB、BNP、NT-proBNP含量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后3組病人CK、CK-MB、BNP、NT-proBNP含量較治療前降低(P<0.05)；治療后聯(lián)合組CK、CK-MB、BNP、NT-proBNP含量低于胺碘酮組和美托洛爾組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 3組病人心肌酶譜及心肌損傷標(biāo)志物比較(±s)

2.4 安全性分析 所有病人均獲得隨訪，治療期間血尿常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能檢測(cè)均處于正常波動(dòng)范圍之內(nèi)。胺碘酮組不良反應(yīng)發(fā)生率為17.65%(6/34)，其中3例心動(dòng)過(guò)緩、2例惡心、1例低血壓；美托洛爾組總不良反應(yīng)率為20.59%(7/34)，其中5例心動(dòng)過(guò)緩、2例低血壓；聯(lián)合組總不良反應(yīng)率為14.71%(5/34)，其中4例心動(dòng)過(guò)緩、1例低血壓。3組間總不良反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

在心血管系統(tǒng)疾病中，心律失常是最為嚴(yán)重的病癥之一，可與其他心血管疾病同時(shí)發(fā)病，加快心力衰竭的進(jìn)展，而且還可導(dǎo)致病人突然死亡。目前，心律失常的治療分為藥物治療和非藥物治療，盡管射頻消融、除顫、外科手術(shù)等非藥物治療的療效十分肯定，但仍難普及，藥物治療仍是抗心律失常治療的首要選擇，具有不可替代的作用，常作為長(zhǎng)期維持治療[10]。近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，學(xué)者重新定義心律失常治療目的為改善臨床癥狀，重在藥物的安全性[11]。臨床上抗心律失常藥物致毒副反應(yīng)及新的心律失常，是亟待解決的難題[12]。胺碘酮和美托洛爾均為臨床最廣泛的抗心律失常藥物，臨床表明，單純使用胺碘酮或美托洛爾治療心律失常的效果不理想，聯(lián)合應(yīng)用治療取得了一定的治療效果[13]，然而關(guān)于胺碘酮聯(lián)合美托洛爾對(duì)心律失常病人心功能、心肌酶譜(CK、CK-MB)及心肌損傷標(biāo)志物(BNP、NT-proBNP)等影響的文獻(xiàn)較少。

基于胺碘酮的廣泛抗心律失常作用機(jī)制，其應(yīng)用于心律失常的類(lèi)型十分廣泛。文獻(xiàn)報(bào)道胺碘酮治療的關(guān)鍵在于藥物，需累積到一定劑量才能發(fā)揮藥理效應(yīng)[14]。Ⅱ類(lèi)抗心律失常藥物以美托洛爾為代表，可選擇性阻斷心肌細(xì)胞β1受體，從而穩(wěn)定心率。雖然其直接或間接抗心律失常的作用并不很強(qiáng)，但是唯一能降低猝死率、改善預(yù)后的藥物，具有重要的地位，臨床指南將β受體拮抗藥作為預(yù)防惡性心律失常及猝死的基石[15]。β受體拮抗藥的抗心律失常作用主要通過(guò)β1受體，β1受體比β2受體拮抗作用強(qiáng)，安全性更高，因此，β1受體選擇性藥物在抗心律失常方面更有意義，另外β1受體選擇性藥物較少引起拮抗β2受體的不良反應(yīng)[16]。這兩種藥物在治療心律失常過(guò)程中，具有不同的作用機(jī)制，兩者聯(lián)合可以有效緩解心律失常癥狀，胺碘酮的β受體阻滯作用較弱，與美托洛爾合用，可加強(qiáng)對(duì)β受體阻滯的作用，從而增強(qiáng)其抗心律失常的作用，達(dá)到快速治療心律失常的目的[17]。

心律失常能導(dǎo)致心功能變化，心臟舒縮功能障礙，左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)降低，組織供血不足[18]。目前發(fā)現(xiàn)，血漿BNP、NT-proBNP含量升高可直接反映病人心臟收縮功能，在評(píng)價(jià)心臟壁張力的同時(shí)，還間接反映心肌缺血情況。因此，血漿BNP、NT-proBNP的濃度變化在心律失常的療效判定及預(yù)后中具有重要價(jià)值。心肌酶譜是一種特異性的心肌損傷標(biāo)志物，與健康人比較，心律失常病人血清心肌酶CK和CK-MB的含量明顯升高，而心肌酶CK和CK-MB含量的異常升高提示著心肌細(xì)胞的損傷及壞死[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，與單用胺碘酮或美托洛爾比，胺碘酮聯(lián)合美托洛爾能夠改善心律失常病人心功能，降低CK、CK-MB及BNP、NT-proBNP水平?？剐穆墒СＫ幬锓诸?lèi)不同，作用機(jī)制有差異，不良反應(yīng)較多，胺碘酮的藥理學(xué)特征復(fù)雜，故可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，由于半衰期長(zhǎng)，胺碘酮潛在的器官毒性比半衰期短的藥物更嚴(yán)重[20]。臨床應(yīng)用胺碘酮應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，本研究胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心律失常不增加藥物不良反應(yīng)。