賈高鵬 王悅喜

研究顯示，對比劑腎病(contrast induced nepheopathy，CIN)首次報道于1954年，Barrels E首次報道了，有關(guān)對比劑應(yīng)用及介入治療術(shù)后出現(xiàn)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)[1]，從此醫(yī)學界開始關(guān)注CIN的發(fā)生，該病為對比劑嚴重的并發(fā)癥，且該并發(fā)癥為醫(yī)源性腎功能損害的三大病因之一，發(fā)病率約3.3%～10.5%[2],近日相關(guān)研究顯示，發(fā)病率可能并未達這么高，可能將其他相關(guān)性腎損傷誤認為CIN[3]，但目前仍存在爭議。

1. 生物標志物在診斷和評估中的作用 CIN指在2～3d內(nèi)，經(jīng)介入治療術(shù)后，由對比劑的使用引起的腎功能急驟下降，且排除其他病因引起的急性腎損傷，繼于注入對比劑后，所測血清肌酐值較正常水平升高44.2μmol/L(0.5mg/dL)或高于基線值的25%，即有診斷意義，其高峰在3～5d，一般在10～14d返回基線水平[4]。近幾年，有關(guān)定義提出新的標準[5],即48 h內(nèi)血清肌酐值較正常水平上升26.5 μmol/L(0.3mg/dL)或達到基線值的 1.5倍以上(基線水平一般是已知的或推測過去一周內(nèi)該項指標改變)或尿量<0.5ml/kg.h持續(xù)不<6h, 該項定義可將CIN分為Ⅲ級，但由于該指標假陽性偏高一直未被使用。常規(guī)反應(yīng)腎功指標即為血清肌酐值，然而因其自身的波動性較大，目前最好的反應(yīng)指標是腎小球濾過率及內(nèi)生肌酐清除率，通過MDRD公式：GFR(mL·min-1·1.73m2)=186×(Scr)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性)、Cockcroft-Gault 公式：CrCl(ml/min)=(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)/72(85,女性)×血肌酐(mg/dL)估算。

2．發(fā)病機制 目前有關(guān)CIN發(fā)病機理方面的結(jié)論仍存在爭議，研究認為CIN的發(fā)生和發(fā)展與腎血流動力學變化、腎小管的毒性損傷、腎小管管道阻塞、炎癥免疫機制幾方面有一定關(guān)聯(lián)。

(1)腎臟血流動力學 首先，常規(guī)應(yīng)用的對比劑具有一定程度的滲透性和黏滯性,可誘發(fā)滲透性利尿,從而導致血流量減少或者使得原有的低血容量狀況進展,使腎小管收縮，進一步激發(fā)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，增加血管緊張素Ⅱ的分泌，且腺苷和內(nèi)皮素分泌增多[6]。研究表明，腎血流在對比劑的影響下，呈現(xiàn)雙向性變化，最先呈現(xiàn)的是腎血管急劇的擴張，隨后是較長時間的腎血管緊縮，血流動力學發(fā)生改變，血液重新分布，稱之為盜血現(xiàn)象，致使流向腎髓質(zhì)血流量顯著減少，且由于腎臟器官的血流分布的特征，外髓深部需氧量高且離供血血管較遠，致使該部位血供不足，導致細胞缺氧，從而導致該部位缺血缺氧，進一步發(fā)生缺血性損傷或細胞壞死的病理改變[7]。

(2)腎小管的毒性損傷 缺氧可使活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成增多，ROS可直接使小管和血管內(nèi)皮損傷，可能進一步加劇腎內(nèi)皮功能障礙引起的實質(zhì)性缺氧[8],NO能夠與ROS結(jié)合，形成具有更強大的氧化作用的過氧亞硝酸鹽，致使產(chǎn)生更為嚴重的腎小管及血管損傷[9]。Sendeski等證實，超氧化物歧化酶可減少碘克沙醇誘導的血管收縮，從而支持對比劑應(yīng)用產(chǎn)生ROS，致使血管收縮[6]。其次，對比劑本身具有毒性作用，可使內(nèi)皮細胞發(fā)生損傷凋亡，從而誘發(fā)CIN[10]。

(3)腎小管阻塞 阻塞機制可概括為兩方面的作用，①對比劑直接作用于腎小管上皮細胞，致使其上皮細胞損傷甚至壞死，使得Tamm-Horsfall形成增多，阻塞腎小管，損害腎功能。②對比劑本身具有劑滲透性利尿的作用,促使患者尿量增多，草酸鹽、尿酸鹽等結(jié)晶物質(zhì)排泄增多另外脫水使結(jié)晶物質(zhì)沉積,從而阻塞腎小管，引起腎臟功能減低。

(4)炎癥反應(yīng) 目前有研究表明調(diào)控核因子κB (NF-κB)通路可以減輕局部或相應(yīng)疾病的炎癥反應(yīng)作用，其研究結(jié)果顯示：在CIN模型中NF-KB表達增強，意味著CIN發(fā)病中存在炎癥免疫反應(yīng)[11]，但目前仍存在爭議。相關(guān)報道指示C3a與腎功能損傷有一定關(guān)系，但具體機制尚不清楚.

3.危險因素 CIN發(fā)生的危險因素主要包含基礎(chǔ)腎功能不全、糖尿病、對比劑的應(yīng)用及其他相關(guān)因素等。

(1)基礎(chǔ)腎功能不全 Grossman等研究表明[12]，充血性心力衰竭及血流動力學障礙所致的腎臟血流灌注不足可增加CIN的發(fā)生率，且內(nèi)生肌酐清除率≤30mL·min-1·1.73m-2為CIN發(fā)生的重要預(yù)測因素之一。

(2)糖尿病(diabetes mellitus，DM)糖尿病患者，高血糖狀態(tài)可誘發(fā)微血管病變損傷，使線粒體電子傳遞過氧化物產(chǎn)生過量引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷腎功能，從而誘發(fā)CIN的發(fā)生，相關(guān)臨床試驗證實[13]，DM和非糖尿病胰島素抵抗(insulin resistace,IR)患者，CIN發(fā)生率均明顯高于非糖尿病胰島素敏感患者，且表明DM、胰島素抵抗指數(shù)及表皮生長因子在預(yù)測CIN的發(fā)生中為獨立危險因素。

(3)對比劑的應(yīng)用:有關(guān)對比劑對CIN發(fā)生發(fā)展有著決定性作用，其中包括對比劑劑量及種類兩方面因素；①對比劑劑量:劑量與發(fā)病率并簡單的非簡單的線性關(guān)系，二者之間存在一個臨界值，McCullough等對1 826例患者進行了研究，其中對比劑性質(zhì)未給予限定；研究結(jié)果顯示，需要透析治療的AKI發(fā)病率為7.7/1 000，不需要透析治療的AKI發(fā)病率為14.46/1 000，而二者對比劑用量的臨界值為100 mL；且肌酐清除率(CrCl)> 47mL / min的患者，均未發(fā)展為需要透析的AKI，這證實了二者之間的關(guān)系[14]。同時Sketch等提出了,對比劑用量的公式:5mL×體質(zhì)量(kg)/Scr(mg/dL),且對比劑應(yīng)用最大劑量不超過300mL[15]。另外，在3d內(nèi)經(jīng)動脈反復(fù)進行對比劑的應(yīng)用可增加CIN的發(fā)生，然而盡管減少對比劑劑量的使用可減少CIN發(fā)生率，但是對于高危患者使用少量對比劑仍可發(fā)生CIN。②對比劑分子量和藥代動力學特點:對比劑可以分為：1)離子高滲性對比劑(HOCM)，如：泛影葡胺，滲透壓為1 500～1 800mOsm/kg(1.5Osm=3.3kPa)，相當于血漿滲透壓的5～8倍。2)非離子低滲性對比劑(LOCM)，如：碘海醇，滲透壓為600～850mOsm/kg，相當于血漿滲透壓的2～3倍。3)非離子等滲對比劑(IOCM)，如碘克沙醇，滲透壓大約為290mOsm/kg，與血漿滲透壓相等。相關(guān)研究顯示應(yīng)用HOCM患者比LOCM患者更容易發(fā)生CIN[16]；關(guān)于碘海醇及碘克沙醇應(yīng)用，臨床實驗顯示，碘克沙醇組比碘海醇組明顯降低。相比之下等滲性對比劑具有更低的CIN發(fā)生率[17]；但比較昂貴，目前仍較多采用低滲性對比劑。

(4)其他因素 包括高血壓、心功能不全、圍手術(shù)期血流動力學的異常改變，低血壓、肝硬化、腎病綜合征、腎毒性藥物的使用及其他的一些疾病。

4.CIN的預(yù)防與治療 目前CIN尚無明確的治療手段及藥物，關(guān)鍵以預(yù)防為主。術(shù)前評估、選擇合適的對比劑并合理應(yīng)用及相關(guān)術(shù)前的準備，如水化療法、利尿劑、擴張血管等藥物的應(yīng)用。

(1)全面綜述預(yù)警評分系統(tǒng)：Meharn評分系統(tǒng)[18]為目前常用的危險評估標準，涵蓋了較為全面的危險因素的一項評分系統(tǒng)(表1～2),近些年根據(jù)國人特點，提出符合國內(nèi)人群的評分標準(H2C2R3E3A2T3M2E2A2D3L1,表3～4)[19]。且相關(guān)研究顯示[20]，危險因素越多，發(fā)病風險也越高。對高?；颊撸瑧?yīng)衡量利弊，盡可能避免進行造影檢查，可采取核磁、核素技術(shù)等進行替代治療，若務(wù)必行PCI術(shù)治療時，盡量減少對比劑的使用劑量，注入的量應(yīng)低于300mL，并于術(shù)前術(shù)后檢測肌酐的變化，對于需要短期內(nèi)再次造影的患者，務(wù)必待肌酐值恢復(fù)至正常水平后，再酌情考慮進行下一次造影。若是嚴重甲亢患者或者有過敏史的患者，禁忌使用對比劑。

(2)對比劑的選用：對比劑類型的選用時至關(guān)重要的，非離子型低滲性對比劑相對于離子型高滲性對比劑會有更低的腎功能損傷作用，相關(guān)研究表明非離子型等滲性對比劑相對于非離子型低滲性對比劑來說，有更低的CIN發(fā)生率[17]然而，如前文所述，低滲性對比劑仍為目前首選，但對于既往腎功能不全患者，應(yīng)積極應(yīng)用等滲性對比劑。

(3)水化治療：水化治療的原理是通過增加血容量，使腎血流量增加，同時稀釋腎小管及血液中的對比劑，使其濃度降低、停留時間縮短、防止腎小管內(nèi)結(jié)晶的形成及對比劑的直接毒性作用，而且擴容還可減輕對比劑滲透性利尿的作用。常規(guī)的水化治療方案為，術(shù)前4h開始以1mL·kg-1·h-1靜脈應(yīng)用， 維持補液至術(shù)后24h,對于左心功能不全患者(LVEF<40%)，補液速度可調(diào)為0.5 mL·kg-1·h-1,過快過多補液可使CIN發(fā)病率增加[21]，而且需監(jiān)測患者尿量變化，并保持尿量在75～125mL/h[20]。Komiyama等[23]對429例患者進行了研究，其中0.9%氯化鈉溶液水合組218例和聯(lián)合碳酸氫鈉聯(lián)合抗壞血酸組211例，結(jié)果顯示：CIN發(fā)生于0.9%氯化鈉溶液組19例(8.7%)，聯(lián)合治療組6例(2.8%)(P=0.008)，研究證實抗壞血酸(維生素C)聯(lián)合碳酸氫鈉優(yōu)于單純0.9%氯化鈉溶液水化治療。然而，目前水化治療首選的制劑仍為等滲氯化鈉溶液。

(4)他汀類藥物：他汀類藥物可以減輕脂質(zhì)化反應(yīng)，Wang等[24]證實，他汀類藥物可減低CIN的發(fā)病率。相關(guān)研究顯示，瑞舒伐他汀可使CIN發(fā)生率降低14%，阿托伐他汀可使CIN發(fā)生率降低22%，然而，辛伐他汀無明顯效果，該項研究表明阿托伐他汀相對于瑞舒伐他汀及辛伐他汀更為有效[25]。

(5)抗氧化劑：氧化反應(yīng)為腎功能損傷的相關(guān)機制之一，抗壞血酸(維生素C)和N-乙酰半胱氨酸(NAC)為目前主要用于預(yù)防CIN的兩種抗氧化劑，相關(guān)研究表明NAC相比VC或NAC聯(lián)合VC可明顯降低CIN發(fā)生率；且VC與NAC聯(lián)合VC相比對預(yù)防CIN發(fā)生率無明顯差異，總而言之，其預(yù)防機制相似，但單純給與NAC較VC和NAC聯(lián)合VC 更為有效[26]。

(6)血液凈化治療：理論上講，血液透析可有效清除進入血液內(nèi)造的影劑，然而，相關(guān)研究顯示，經(jīng)血液透析治療的患者與未進行血液透析預(yù)處理的患者，在PCI治療后，未見顯著差異[27]；且Voqt等研究顯示，既往慢性腎功能不全患者中，血液凈化治療與0.9%氯化鈉溶液水化，并沒有降低CIN發(fā)生率，反而更易導致腎功能受損[28]。

5.總結(jié)和展望 目前對比劑廣泛應(yīng)用于各個醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)科室，尤其心腦血管應(yīng)用更為廣泛，因此應(yīng)該給予CIN較大力度的重視及研究探索，然而CIN發(fā)生機理尚未明確，也無特殊治療手段，關(guān)鍵在于早期預(yù)防。因而，在臨床工作中，應(yīng)進行合理的水化治療等相關(guān)手段干預(yù)，并早期檢測腎功、尿常規(guī)等相關(guān)輔助檢查，并于術(shù)前評估患者危險程度及發(fā)病率，嚴格掌握適應(yīng)癥及明確相關(guān)危險因素，盡可能低劑量的使用對比劑，且在腎功能恢復(fù)正常水平前，不宜反復(fù)應(yīng)用對比劑。

表1 Meharn評分系統(tǒng)

注：1 mmhg=0.133kPa

表2 MRS評分判斷發(fā)病風險

表3 H2C2R3E3A2T3M2E2A2D3L1評分

表4 風險評估