潘蕊 苗曉東 高廣生 李虹 范慧 孟娜 劉淑華

【摘 要】目的：評(píng)價(jià)胰島素強(qiáng)化治療和GLP-1類似物（艾塞那肽及利拉魯肽）對(duì)2型糖尿病患者的療效。方法：分別計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase和Central所有胰島素強(qiáng)化治療及GLP-1類似物（艾塞那肽及利拉魯肽）對(duì)2型糖尿病患者療效的相關(guān)文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為2型糖尿病患者，為非妊娠成年人，無糖尿病急性并發(fā)癥及嚴(yán)重的心臟、肝臟和腎功能損害。②干預(yù)措施：胰島素強(qiáng)化治療組采用持續(xù)皮下胰島素輸注或每日多次胰島素注射治療；GLP-1類似物組選取艾塞那肽或利拉魯肽進(jìn)行治療。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并用Revman5.0軟件提取有效數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）和體重變化。結(jié)果：兩組治療后FPG、PPG及HbA1c均低于治療前，A組體重指數(shù)升高，B組體重降低；與B組相比，A組治療后FPG、PPG及HbA1c更低。結(jié)論：胰島素強(qiáng)化治療及GLP-1類似物均可有效降低2型糖尿病患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白水平，且前者比后者有更好的療效，胰島素強(qiáng)化治療有增加患者體重的趨勢而GLP-1類似物可降低患者體重。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿病；胰島素強(qiáng)化治療；GLP-1類似物；meta分析

【中圖分類號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）13-0-01

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)模式的轉(zhuǎn)變、人口的老齡化及生活方式的改變，2型糖尿病的患病率日益增加，其相關(guān)的并發(fā)癥更嚴(yán)重威脅著人類的健康。理想的血糖控制，促進(jìn)胰島B細(xì)胞功能恢復(fù)是改善糖尿病病情的關(guān)鍵。胰島素強(qiáng)化治療與GLP-1類似物均可良好的控制血糖及改善胰島B細(xì)胞功能，但尚無臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)兩者進(jìn)行比較。本研究旨在通過meta分析方式判定兩者療效的同時(shí)得到量化的平均效果以比較兩者的差異。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象：2型糖尿病患者，為非妊娠成年人，無糖尿病急性并發(fā)癥及嚴(yán)重的心臟、肝臟及腎功能損害。

1.1.2 干預(yù)措施：胰島素強(qiáng)化治療組（A組）采用持續(xù)皮下胰島素輸注或每日多次胰島素注射治療；GLP-1類似物組（B組）選取艾塞那肽或利拉魯肽進(jìn)行治療。

1.2 檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索pubmed（1966-2018.06）、EMbase（1974-2018.06）、Cochrane臨床試驗(yàn)注冊(cè)資料庫（Central）（1948-2018.06），以“intensive insulin therapy”、“CSII”、“MDI”、“GLP-1”、“exenatide”、“l(fā)iraglutide”、”glucose”、”HbA1c”為檢索詞。

1.3 文獻(xiàn)篩選：根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。剔除原始文獻(xiàn)樣本資料交待不清（不全）或同一人群資料的重復(fù)研究結(jié)果。

1.4 資料分析：按照Cochrane ReviewersHandbook 5.0應(yīng)用Revman 5.0系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件進(jìn)行Meta分析，分析指標(biāo)均為計(jì)量資料，采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）為合并統(tǒng)計(jì)量，可信區(qū)間（CI）規(guī)定為95%。各臨床試驗(yàn)的異質(zhì)性采用χ?檢驗(yàn)，若無顯著性差異（P>0.1，I?<50%），Meta分析選用固定效應(yīng)模型；當(dāng)存在異質(zhì)性時(shí)（P≤0.1，I?≥50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并應(yīng)用StataSE軟件進(jìn)行Meta回歸分析異質(zhì)性來源。通過比較隨機(jī)效應(yīng)和固定效應(yīng)模型的合并結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果：A組納入20個(gè)研究，共包括1425例患者。B組納入26個(gè)研究，共包括5411例患者。

2.2 療效比較分析

2.2.1 空腹血糖 A組共納入了7個(gè)試驗(yàn)，共418例患者。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I? = 92%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，其治療后與治療前相比空腹血糖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均降低3.93mmol/L[WMD= -3.93， 95%CI（-5.22，-2.65）， P<0.00001]。B組共納入了7個(gè)試驗(yàn)，共1354例患者。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ I? = 84%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，其治療后與治療前相比空腹血糖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均降低1.31mmol/L[WMD= -1.35， 95%CI（-1.82，-0.79）， P<0.00001]。兩組合并效應(yīng)量WMD相比較，A組較B組有更好的療效。

2.2.2 餐后血糖 A組共納入了3個(gè)試驗(yàn)，共189例患者。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I? = 89%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，其治療后與治療前相比餐后血糖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均降低7.26mmol/L[WMD= -7.26， 95%CI（-9.51，-5.01）， P<0.00001]。B組共納入了1個(gè)試驗(yàn)，共180例患者，其治療后與治療前相比餐后血糖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均降低4.11mmol/L[WMD= -4.11， 95%CI（-5.55，-2.67）， P<0.00001]。兩組合并效應(yīng)量WMD相比較，A組較B組有更好的療效。

2.2.3 糖化血紅蛋白 A組共納入6個(gè)試驗(yàn)，共164例患者。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ I? = 87%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，其治療后與治療前相比糖化血紅蛋白差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均降低2.05%[WMD = -2.05， 95%CI（-2.96，-1.14）， P<0.00001]。B組共納入了6個(gè)試驗(yàn)，共962例患者。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ I? = 74%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，其治療后與治療前相比糖化血紅蛋白差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均降低1.24%[WMD= -1.24， 95%CI（-1.43，-1.05）， P<0.00001]。兩組合并效應(yīng)量WMD相比較，A組較B組有更好的療效。

2.2.4 體重變化 A組共納入10個(gè)試驗(yàn)，共861例患者。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ I? = 87%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，其治療后與治療前相比體重指數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均增加0.78kg/㎡[WMD = 0.78， 95%CI（0.18，1.38）， P=0.01]。B組共納入了15個(gè)試驗(yàn)，共2652例患者。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ I? =5%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，其治療后與治療前相比體重差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均降低3.47kg[WMD= -3.74， 95%CI（-4.13，-2.80）， P<0.00001]。A組有使患者體重增加的趨勢，而B組可降低患者體重。

2.3 異質(zhì)性分析 因各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用StataSE軟件進(jìn)行Meta回歸分析異質(zhì)性來源，選取可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響的年齡、體重指數(shù)、治療前空腹血糖、并發(fā)癥及病程為研究變量進(jìn)行分析。

2.3.1 空腹血糖 分別對(duì)單個(gè)變量進(jìn)行meta回歸分析，以上五個(gè)單變量均不能解釋研究間異質(zhì)性，A組引入五個(gè)協(xié)變量進(jìn)行meta回歸分析時(shí)，方差分量由2.61降至1.11，表明可以解釋其中57.47%的異質(zhì)性來源。B組引入五個(gè)協(xié)變量進(jìn)行meta回歸分析時(shí)，方差分量由0.61降至0.46，表明可以解釋其中24.59%的異質(zhì)性來源。

2.3.2 餐后血糖 A組分別對(duì)單個(gè)變量進(jìn)行meta回歸分析，發(fā)現(xiàn)以上五個(gè)單變量均不能解釋研究間異質(zhì)性。因納入研究過少，引入五個(gè)協(xié)變量時(shí)無法進(jìn)行meta回歸分析。B組分別對(duì)單個(gè)變量進(jìn)行meta回歸分析，發(fā)現(xiàn)“體重指數(shù)”是研究間異質(zhì)性的來源之一，其研究間方差分量τ?由1.72降至0，表明可以解釋其中100%的異質(zhì)性來源。因納入研究過少，引入五個(gè)協(xié)變量時(shí)無法進(jìn)行meta回歸分析。

2.3.3 糖化血紅蛋白 A組分別對(duì)單個(gè)變量進(jìn)行meta回歸分析，發(fā)現(xiàn)“年齡”和“病程”是研究間異質(zhì)性的來源之一，其研究間方差分量τ?分別由1.05降至0.223和0.207，表明“年齡”可以解釋其中78.76%的異質(zhì)性來源，“病程”可以解釋其中80.29%的異質(zhì)性來源。引入五個(gè)協(xié)變量進(jìn)行meta回歸分析時(shí)，方差分量由1.05降至0.732，表明可以解釋其中30.29%的異質(zhì)性來源。B組分別對(duì)單個(gè)變量進(jìn)行meta回歸分析，發(fā)現(xiàn)以上五個(gè)單變量均不能解釋研究間異質(zhì)性。引入五個(gè)協(xié)變量進(jìn)行meta回歸分析時(shí)，方差分量由0.5降至0.065，表明可以解釋其中87%的異質(zhì)性來源。

2.3.4 體重變化 A組分別對(duì)單個(gè)變量進(jìn)行meta回歸分析，發(fā)現(xiàn)“并發(fā)癥”是研究間異質(zhì)性的來源之一，其研究間方差分量τ?由0.92升至4.67，表明可以解釋其中80.3%的異質(zhì)性來源。引入五個(gè)協(xié)變量進(jìn)行meta回歸分析時(shí)，方差分量由0.92升至6.54，表明可以解釋其中85.93%的異質(zhì)性來源。B組體重變化的meta分析中I?值為5%，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故未進(jìn)行meta回歸分析。

2.4 敏感性分析 比較隨機(jī)效應(yīng)和固定效應(yīng)模型的合并結(jié)果，各評(píng)價(jià)指標(biāo)均無明顯差異，敏感性較好，檢測結(jié)果較可靠。

3 討論

2型糖尿病是一種緩慢進(jìn)展性疾病，胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是其發(fā)病機(jī)制的兩個(gè)要素，隨著病程進(jìn)展，胰島B細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退，其原因是由于持續(xù)存在胰島素抵抗加上高糖毒性和高脂毒性對(duì)胰島B細(xì)胞的不斷損傷，其中高血糖為誘發(fā)和加重上述變化的最主要原因，B細(xì)胞分泌功能缺陷導(dǎo)致對(duì)胰島素抵抗的失代償為其發(fā)病的必要條件。因此許多研究者致力于研究如何良好控制血糖、保護(hù)或恢復(fù)胰島B細(xì)胞功能，以改善或延長2 型糖尿病的自然病程。

本研究應(yīng)用meta分析方法分別從空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白以及體重變化四方面對(duì)胰島素強(qiáng)化治療和GLP-1類似物對(duì)2型糖尿病患者的療效進(jìn)行了分析和比較。結(jié)果顯示，胰島素強(qiáng)化治療及GLP-1類似物均可有效降低2型糖尿病患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白，通過比較兩組的合并效應(yīng)量WMD值可以看出，胰島素強(qiáng)化治療較GLP-1類似物相比可更有效地控制患者空腹血糖及餐后血糖值，有研究[1]表明胰島素強(qiáng)化治療可迅速解除高血糖作用，使血糖短時(shí)間內(nèi)滿意控制，血糖良好達(dá)標(biāo)所需時(shí)間較短（2周內(nèi)）；糖化血紅蛋白可以反映患者近8至12周的血糖控制情況，本研究表明胰島素強(qiáng)化治療較GLP-1類似物可更有效降低糖化血紅蛋白水平，提示胰島素強(qiáng)化治療對(duì)維持患者長期的血糖平均水平有更良好的作用[2]。2型糖尿病患者常常已經(jīng)超重，肥胖可導(dǎo)致2型糖尿病患者對(duì)胰島素的敏感性下降，產(chǎn)生胰島素抵抗，控制體重已成為糖尿病治療中的重要關(guān)注點(diǎn)，本研究提示胰島素強(qiáng)化治療有增加患者體重的趨勢，而GLP-1類似物可降低患者體重，糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）[3]和英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）[4]均顯示，胰島素強(qiáng)化治療組患者體重有所增加，而且體重的增加與血糖控制程度成正比；而對(duì)于GLP-1類似物，很多研究顯示[5]，不論是單藥還是與其他口服藥聯(lián)用間的比較，其均可明顯減輕患者體重，而且患者體重指數(shù)越高，其減輕體重的作用越明顯，對(duì)于BMI≥35 kg/m?者，GLP-1類似物減輕體重的作用最明顯。

本研究由于納入樣本量及有效數(shù)據(jù)量差異過大，未對(duì)兩種治療方法的安全性及副作用進(jìn)行評(píng)價(jià)及比較。因GLP-1類似物是新開發(fā)的降糖藥物，有效劑量范圍處于研究中，故各研究中使用劑量有所不同，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。此外，本研究為通過比較合并效應(yīng)量值而間接比較胰島素強(qiáng)化治療及GLP-1類似物對(duì)2型糖尿病患者的療效，并不能取代臨床大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，尚需要有高質(zhì)量、大樣本、長期隨訪的研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，本研究表明，對(duì)于T2DM患者，胰島素強(qiáng)化治療較GLP-1類似物相比可更有效地控制患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白值，在快速有效降低患者血糖及維持長期的血糖穩(wěn)定方面胰島素強(qiáng)化治療比GLP-1類似物有更好的療效，尤其在伴有嚴(yán)重高血糖的患者中，胰島素強(qiáng)化治療可能會(huì)占有更多優(yōu)勢；GLP-1類似物較胰島素強(qiáng)化治療相比可有效的降低患者體重，提示GLP-1類似物在降低胰島素抵抗、改善胰島素敏感性方面有更好的療效，更適合應(yīng)用于伴有嚴(yán)重肥胖的T2DM患者。

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