孫珊珊，高明宏，陳穎欣

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院，遼寧 大連 116044；2.原沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 眼科，遼寧 沈陽(yáng) 110016)

1 臨床資料

病例1：患者，男，49歲，因泥沙崩入右眼后出現(xiàn)眼紅、眼痛、異物感、畏光流淚和視力下降40 d，進(jìn)行性加重1周，于2017年9月2日就診于原沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院眼科門(mén)診，門(mén)診以“右眼角膜潰瘍”為診斷收入院。自述發(fā)病初期，曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，取右眼角膜潰瘍組織行微生物檢查(具體結(jié)果不詳)后，給予左氧氟沙星滴眼液和氟康唑滴眼液行抗細(xì)菌和真菌治療1月余，但未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。追溯病史得知，發(fā)病時(shí)正于田間勞作。全身體格檢查均未見(jiàn)異常，無(wú)高血壓、糖尿病等全身疾病，也無(wú)食物、藥物過(guò)敏史。入院眼科查體：視力 右眼50 cm/指數(shù)，左眼 1.0。右眼眼瞼輕度水腫，混合性充血(+++)，瞳孔區(qū)角膜略偏鼻下方可見(jiàn)一大小約3 mm×3 mm的灰白色浸潤(rùn)灶，深至基質(zhì)層，呈苔垢狀、圓形，病灶略高起，表面可見(jiàn)分泌物附著，潰瘍周?chē)蕼\溝狀改變，邊界不清，可見(jiàn)衛(wèi)星灶，周邊可見(jiàn)少量新生血管長(zhǎng)入，其他部分角膜光滑透明，角膜知覺(jué)(-)，前房常深，周邊可見(jiàn)虹膜紋理清，余窺不入。眼前節(jié)情況見(jiàn)圖1A。右眼角膜共焦顯微鏡檢查可見(jiàn)少量真菌菌絲，見(jiàn)圖1B。初步診斷：右眼真菌性角膜潰瘍。入院后取右眼角膜潰瘍組織行細(xì)菌、真菌涂片和培養(yǎng)，給予氟康唑滴眼液(點(diǎn)右眼6次/d)、注射用伏立康唑(進(jìn)口，400 mg，2次/d，靜脈輸液)行局部和全身抗真菌治療，第2日調(diào)整注射用伏立康唑用藥劑量(200 mg，2次/d，靜脈輸液)。為防止角膜潰瘍病灶加深致穿孔，于2017年9月5日局麻下行右眼深板層角膜移植術(shù)(角膜材料為脫細(xì)胞豬角膜基質(zhì)，艾欣瞳)，植片大小為5.25 mm，厚度為300 μm，術(shù)中伏立康唑注射液給予前房沖洗和層間注射。術(shù)后次日開(kāi)放點(diǎn)眼(那他霉素滴眼液，點(diǎn)右眼，6次/d)，聯(lián)合全身抗真菌治療。注意全身抗真菌治療期間定期監(jiān)測(cè)肝腎功能和口服保肝藥物，且療程滿1周后改伏立康唑膠囊口服(200 mg，2次/d)。2017年9月6日右眼角膜潰瘍病灶真菌培養(yǎng)結(jié)果為鏈格孢菌生長(zhǎng)(圖1C)，進(jìn)一步明確了診斷，治療方案同前。經(jīng)抗真菌治療后好轉(zhuǎn)，于2017年9月13日出院。術(shù)后15天于我科門(mén)診復(fù)查：右眼視力0.1(未矯正)，右眼角膜植片混濁，且顳側(cè)3:00-5：00可見(jiàn)新生血管層間植入，疑似角膜植片發(fā)生排斥，給予環(huán)孢素滴眼液抗排斥治療(點(diǎn)右眼，6次/d)，余治療同出院時(shí)，眼前節(jié)情況見(jiàn)圖1D。術(shù)后1個(gè)月我科門(mén)診復(fù)查：右眼視力0.02(未矯正)，角膜植片混濁較前加重，植片中央大量新生血管層間植入，周邊可見(jiàn)少量新生血管，診斷為右眼角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)，調(diào)整用藥方案：他克莫司滴眼液(點(diǎn)右眼，2次/d)、醋酸潑尼松龍滴眼液(點(diǎn)右眼，1次/h)，余同前，眼前節(jié)情況見(jiàn)圖1E。術(shù)后3個(gè)月我科門(mén)診復(fù)查：右眼視力0.4(暗室下)，角膜植片混濁較前減輕，新生血管部分褪去，調(diào)整醋酸潑尼松龍滴眼液劑量為3次/d，眼前節(jié)情況見(jiàn)圖1F。術(shù)后1、3個(gè)月，行角膜共焦顯微鏡檢查，均未見(jiàn)復(fù)發(fā)。術(shù)后15天、1個(gè)月和3個(gè)月眼前節(jié)情況見(jiàn)圖1D、1E、1F。

A：術(shù)前右眼眼前節(jié)，可見(jiàn)大小約3 mm×3 mm圓形角膜灰白色浸潤(rùn)灶，邊界不清，深至基質(zhì)層，呈苔垢狀，表面可見(jiàn)分泌物附著，潰瘍周?chē)蕼\溝狀改變，周邊角膜可見(jiàn)衛(wèi)星灶和少量新生血管長(zhǎng)入；B：右眼角膜共焦顯微鏡：可見(jiàn)少量可疑真菌菌絲；C：右眼角膜潰瘍病灶刮片真菌培養(yǎng)提示鏈格孢菌生長(zhǎng)(光學(xué)顯微鏡下，棉蘭染色×40)；D：術(shù)后15天眼前節(jié)情況；E：術(shù)后1個(gè)月眼前節(jié)圖片；F：術(shù)后3個(gè)月眼前節(jié)圖片圖1 病例1相關(guān)圖片F(xiàn)ig 1 Pictures of case 1

病例2：患者,男，55歲，因左眼被樹(shù)枝刮傷后眼紅、眼痛、視力下降10 d，于2017年12月02日就診于原沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院眼科門(mén)診，門(mén)診以“左眼角膜潰瘍(穿孔)”為診斷收入院治療。自述發(fā)病期間，曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，給予抗感染治療(具體用藥不詳)，但未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。全身體格檢查見(jiàn)右手食指第一關(guān)節(jié)缺如，其他部分檢查均未見(jiàn)異常。入院專(zhuān)科查體：視力 右眼 0.4(矯正1.0)，左眼 眼前/手動(dòng)。左眼眼瞼輕度水腫，混合性充血(++)，角膜中央可見(jiàn)一大小約5 mm×3 mm的潰瘍?cè)?，表面覆以大量灰白色分泌物，呈苔垢樣?：00方向可見(jiàn)虹膜膨出堵塞角膜穿孔處，潰瘍?cè)钪苓吔悄ぽp度水腫，可見(jiàn)偽足，其他部分角膜光滑透明，前房淺，KP(+)，Tyn(-)，虹膜紋理清，表面可見(jiàn)新生血管，瞳孔不圓，直徑約4 mm×5 mm，對(duì)光反射(-)，余窺不入，眼前節(jié)情況見(jiàn)圖2A。眼壓(指測(cè))：T-1。左眼角膜共焦顯微鏡檢查：可見(jiàn)真菌菌絲，見(jiàn)圖2B。診斷：左眼真菌性角膜潰瘍(穿孔)。入院后取病灶處角膜潰瘍組織行細(xì)菌、真菌涂片和培養(yǎng)；同時(shí)給予局部和全身抗真菌治療：那他霉素滴眼液(點(diǎn)左眼，6次/d)、注射用伏立康唑(300 mg，2次/d，靜脈輸液)。因患者左眼角膜已穿孔，向患者及家屬詳細(xì)交代目前可選治療方案后，于2017年12月5日局麻下左眼穿透性角膜移植術(shù)(捐獻(xiàn)角膜)，植片直徑為7.75 mm。2017年12月6日左眼角膜潰瘍組織真菌培養(yǎng)結(jié)果為鏈格孢菌生長(zhǎng)見(jiàn)圖2C，進(jìn)一步明確了真菌性角膜潰瘍的診斷。經(jīng)抗真菌治療后好轉(zhuǎn)，于2017年12月11日出院。術(shù)后15天復(fù)查：右眼視力為0.1(未矯正)，角膜植片透明，植片與植床對(duì)合良好，眼前節(jié)情況見(jiàn)圖2D。術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月眼前節(jié)情況見(jiàn)圖2E、2F，復(fù)查角膜共焦顯微鏡均未見(jiàn)真菌菌絲。

2 討 論

真菌性角膜潰瘍是由致病真菌感染所引起的一種感染性角膜病，是致盲性角膜病之一。若治療不及時(shí)，可因角膜穿孔、感染性眼內(nèi)炎等致眼球摘除，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)隨著廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和角膜接觸鏡的廣泛應(yīng)用等諸多因素，使得真菌性角膜潰瘍的發(fā)生率呈逐年上升的趨勢(shì)[1]。在發(fā)展中國(guó)家，鐮刀菌和曲霉菌是真菌性角膜炎的主要致病菌[2]，鏈格孢菌感染致真菌性角膜炎相對(duì)少見(jiàn)，但近年來(lái)也呈現(xiàn)出上升的趨勢(shì)[3-5]。研究發(fā)現(xiàn)，植物性外傷是鏈格孢菌感染致真菌性角膜潰瘍的主要誘因，其病灶主要表現(xiàn)為偽足、前房積膿和衛(wèi)星灶[3]。

鏈格孢菌是屬暗色真菌家族的一種絲狀真菌，是一類(lèi)廣泛存在于土壤、植物、食物和室內(nèi)空氣環(huán)境中的一群深色色素霉菌[6]。該菌寄生性不強(qiáng)，但適應(yīng)性強(qiáng)，相對(duì)較低或較高的溫度只能減緩而不會(huì)抑制其生長(zhǎng)繁殖，晝夜變溫更有利于孢子形成，鏈格孢菌生長(zhǎng)繁殖快，對(duì)營(yíng)養(yǎng)要求低，產(chǎn)孢能力強(qiáng)，這是導(dǎo)致其致病力強(qiáng)的主要原因[7]。這種真菌可引起條件性人類(lèi)感染，如皮膚和皮下感染(74.3%)、眼真菌病(9.5%)、侵襲性和非侵襲性鼻竇炎(8.1%)和甲癬(8.1%)。其中由鏈格孢菌感染引起的眼真菌病主要是角膜炎，多見(jiàn)于有免疫缺陷的眼表、眼部手術(shù)史和眼外傷的患者[6]。鏈格孢菌感染致真菌性角膜炎于1975年被首次發(fā)現(xiàn)，是一種不常見(jiàn)的角膜感染致病菌，約占角膜炎的3.3%～8.7%[6]。

A：左眼術(shù)前眼前節(jié)，可見(jiàn)一大小約5.0 mm×3.0 mm的角膜潰瘍浸潤(rùn)灶，邊界不清，表面污穢，中央穿孔處可見(jiàn)虹膜嵌頓；B：左眼角膜共焦顯微鏡：可見(jiàn)真菌菌絲；C：左眼角膜潰瘍病灶刮片真菌培養(yǎng)，可見(jiàn)鏈格孢菌生長(zhǎng)(光學(xué)顯微鏡下,棉蘭染色40×)；D：術(shù)后15天眼前節(jié)情況；E：術(shù)后1個(gè)月眼前節(jié)情況；F：術(shù)后3個(gè)月眼前節(jié)情況圖2 病例2相關(guān)圖片F(xiàn)ig 2 Pictures of case 2

鏈格孢菌性角膜潰瘍的確診，主要借助于眼部外傷史、體征、角膜共焦顯微鏡檢查和角膜潰瘍組織刮片培養(yǎng)的結(jié)果。本報(bào)道中2例患者均為中老年男性，均有眼部外傷史，分別有與土壤和植物接觸的誘因，共焦顯微鏡檢查均可見(jiàn)真菌菌絲，病灶刮片培養(yǎng)均可見(jiàn)鏈格孢菌生長(zhǎng)，因此可確診為鏈格孢菌感染。真菌性角膜潰瘍的治療包括局部或全身抗真菌治療和手術(shù)治療。早期可單純藥物治療；病變累及角膜淺、中基質(zhì)層且有明顯苔被組織時(shí)，采用切除病變后再聯(lián)合藥物治療；累及深基質(zhì)層且藥物治療不佳時(shí)，采用(深)板層或者穿透性角膜移植術(shù)[5]。局部或全身抗真菌藥物多指廣譜三唑類(lèi)，如氟康唑滴眼液、那他霉素滴眼液和注射用伏立康唑等。目前尚無(wú)針對(duì)特定真菌種類(lèi)的抗真菌藥物，那他霉素仍然是抗真菌治療的基礎(chǔ)，5%的那他霉素滴眼液是絲狀真菌性角膜炎首選治療方法[2]。既往研究表明伏立康唑聯(lián)合那他霉素治療真菌性角膜潰瘍，療效顯著[8]。因那他霉素滴眼液眼內(nèi)穿透性差，在眼內(nèi)達(dá)不到有效濃度，對(duì)角膜深層感染效果并不理想，而伏立康唑具有很好的血-眼屏障穿透功能，給藥后眼內(nèi)血藥濃度是全身血藥濃度的6～8倍，藥物會(huì)蓄積在眼球內(nèi)，故二者聯(lián)合應(yīng)用，可在增加治療效果同時(shí)，降低復(fù)發(fā)率[8]。研究發(fā)現(xiàn)0.02%氟康唑滴眼液、1%伏立康唑注射液、酮康唑和兩性霉素B滴眼液均可控制鏈格孢菌性角膜炎的進(jìn)展[9]。出現(xiàn)以下情況：(1)病灶直徑<6.0 mm的活動(dòng)性真菌性角膜潰瘍，且病灶位于光學(xué)區(qū)；(2)病灶深度>150 μm且<300 μm；(3)對(duì)藥物反應(yīng)不佳，早期行深板層角膜移植術(shù)可獲得良好的效果[10]。穿透性角膜移植術(shù)能夠全面的清除壞死的角膜及病變組織，術(shù)中可行抗真菌藥物前房沖洗后再植入新鮮角膜供體，以達(dá)到清除病灶和恢復(fù)視力的雙重目的[11]。當(dāng)病灶深度達(dá)深基質(zhì)層或后彈力層、角膜穿孔或?yàn)l臨穿孔者，穿透性角膜移植術(shù)是挽救視力、保留眼球的有效方法[1]。本報(bào)道中病例1就診于我科時(shí)已行抗真菌治療40 d，未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，同時(shí)病灶位于光學(xué)區(qū)內(nèi)且深度<300 μm，符合行深板層角膜移植術(shù)的指征。而病例2就診我科時(shí)，已經(jīng)出現(xiàn)角膜穿孔，必須行穿透性角膜移植術(shù)[12]，以挽救眼球。2例患者在給予那他霉素滴眼液和注射用伏立康唑行局部和全身抗真菌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合手術(shù)治療，術(shù)后隨訪期間，均未見(jiàn)原病復(fù)發(fā)的跡象。

本報(bào)道中的2例患者在給予局部和全身抗真菌治療的基礎(chǔ)上，采取了角膜移植手術(shù)，均控制了病情進(jìn)展，但在術(shù)后視力功能性提高和角膜植片恢復(fù)方面，卻相差甚遠(yuǎn)。行深板層角膜移植術(shù)的患者，術(shù)后15天角膜植片即開(kāi)始出現(xiàn)排斥反應(yīng)，植片明顯混濁，且可見(jiàn)新生血管層間植入。經(jīng)過(guò)抗排斥治療，術(shù)后3個(gè)月排斥反應(yīng)得到了控制，暗室下視力為0.3(未矯正)，但角膜植片仍渾濁，視力提高考慮與暗室下瞳孔擴(kuò)大，光線入射量增加有關(guān)。雖然該患者術(shù)后視力并不理想，也未改善外觀，但未出現(xiàn)原病復(fù)發(fā)的現(xiàn)象，可為將來(lái)行增視性角膜移植手術(shù)奠定基礎(chǔ)。行穿透性角膜移植術(shù)的患者，跟預(yù)想的一樣，既獲得了很好的視覺(jué)效果，也控制了疾病的進(jìn)展。術(shù)后15天視力即可達(dá)0.1(未矯正)?？芍畎鍖咏悄ひ浦埠痛┩感越悄ひ浦残g(shù)在控制真菌性角膜潰瘍疾病進(jìn)展方面療效顯著，與既往研究發(fā)現(xiàn)一致[13]。

因此真菌性角膜潰瘍是一種難治性的致盲性眼部，其致病菌種復(fù)雜。衛(wèi)星灶和偽足是絲狀真菌感染的代表性臨床特征，早期診斷和治療是控制感染和保護(hù)視力的關(guān)鍵因素。感染后若想獲得良好的愈后，必須盡早診斷和治療，否則延誤診治可有角膜穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。鏈格孢菌屬感染性角膜潰瘍雖然少見(jiàn)，但其發(fā)病率已呈逐年上升的趨勢(shì)，因此作為一位臨床眼科醫(yī)師，我們必須提高認(rèn)識(shí)，使可疑病例盡快得到確診，以免延誤病情。