趙燁婧 彭紅玉 秦宇君 曹芳英 王 平 柳景華

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention, PCI)治療目前已成為急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)的重要治療手段，其改善患者預(yù)后的效果已得到充分肯定[1]。為進(jìn)一步降低患者的血栓或缺血風(fēng)險(xiǎn)，ACS患者在PCI圍術(shù)期中應(yīng)接受強(qiáng)化抗栓治療，包括雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)和依諾肝素皮下抗凝治療[2]。近幾年來，新型P2Y12受體拮抗劑(替格瑞洛、普拉格雷、坎格瑞洛等)的出現(xiàn)，為DAPT方案提供了更多的選擇。大型隨機(jī)對照、多中心的PLATO研究顯示，以替格瑞洛為基礎(chǔ)的DAPT優(yōu)于傳統(tǒng)的以氯吡格雷為基礎(chǔ)的DAPT方案，可進(jìn)一步降低ACS患者的缺血風(fēng)險(xiǎn)。因此，在臨床中替格瑞洛更多地應(yīng)用于缺血高危或復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變的ACS患者[3]。然而，這些復(fù)雜的ACS患者常常會(huì)在PCI圍術(shù)期接受依諾肝素抗凝治療。但以替格瑞洛為基礎(chǔ)的DAPT聯(lián)合依諾肝素的三聯(lián)抗栓治療方案是否會(huì)進(jìn)一步增加ACS患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無臨床證據(jù)及指南建議。因此，本研究旨在評價(jià)PCI術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用依諾肝素與替格瑞洛對復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變的非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征(non ST elevation-acute coronary syndrome, NSTE-ACS)患者臨床事件的影響，為進(jìn)一步完善指南及指導(dǎo)臨床用藥提供理論支持。

資料與方法

1.研究設(shè)計(jì) 本研究是一項(xiàng)隨機(jī)對照、前瞻性臨床試驗(yàn)。研究方案通過倫理委員會(huì)審核且所有入選患者或其親屬均已簽署知情同意書。

2.研究對象 入選了從2015年1月至2016年10月，在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，行PCI治療的復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變的NSTE-ACS患者440例，所有入選患者試驗(yàn)過程中均口服阿司匹林和替格瑞洛治療。通過不透明的隨機(jī)信封法將入選患者隨機(jī)分為非依諾肝素抗凝組、依諾肝素抗凝組。研究入選流程圖如圖1所示。

圖1 研究設(shè)計(jì)流程圖

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲的患者；②符合NSTE-ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)心肌損傷生物標(biāo)志物測定結(jié)果分為非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛；③冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病且病變部位符合美國心臟病學(xué)院和美國心臟協(xié)會(huì)(American college of cardiology/American heart association, ACC/AHA)病變分型中B2型或C型標(biāo)準(zhǔn)，并行PCI治療成功者； ④擇期手術(shù)者；⑤自愿參加臨床試驗(yàn)而且能夠接受規(guī)定的訪視、治療、實(shí)驗(yàn)室檢查，并簽署知情同意書。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性ST段抬高型心肌梗死、需要早期介入治療的NSTE-ACS、穩(wěn)定型心絞痛者；②存在相關(guān)研究藥物禁忌證：包括對阿司匹林、替格瑞洛、肝素及依諾肝素過敏者；合并腦出血、慢性阻塞性肺病等替格瑞洛禁忌證；凝血功能障礙；嚴(yán)重肝腎功能不全者(轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限3倍，肌酐清除率<30 mL·min-1·1.73m-2)；③不能持續(xù)1年阿司匹林和替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療；④術(shù)前抗血小板治療已經(jīng)使用氯吡格雷；⑤正在口服其他抗凝藥物，如華法林等；⑥嚴(yán)重左心室功能不全(左心室射血分?jǐn)?shù)<30%或心源性休克)。

3.抗栓方案 所有入選患者均接受阿司匹林100mg/d，替格瑞洛90mg 每日2次。為了避免低分子肝素與普通肝素交叉使用，所有患者在PCI術(shù)中均采用依諾肝素抗凝治療。術(shù)后所有患者根據(jù)隨機(jī)信封結(jié)果決定是否接受皮下抗凝治療。根據(jù)隨機(jī)信封分組后，非依諾肝素抗凝治療組患者術(shù)后不使用依諾肝素治療；半量依諾肝素抗凝治療組患者術(shù)后予依諾肝素0.5mg/kg皮下注射，每12h/次連續(xù)應(yīng)用直至出院；全量依諾肝素抗凝治療組患者術(shù)后予依諾肝素1mg/kg皮下注射，每12h/次連續(xù)應(yīng)用直至出院。

4. PCI過程 所有患者均由兩名介入經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師嚴(yán)格按規(guī)程進(jìn)行手術(shù)操作，常規(guī)經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈行冠狀動(dòng)脈造影檢查，由兩位醫(yī)師對造影結(jié)果共同進(jìn)行判定，明確病變血管同時(shí)參照ACC/AHA病變分型標(biāo)準(zhǔn)對靶病變分型[4]。

5.資料采集及觀察終點(diǎn) 所有資料均為前瞻性錄入病例報(bào)告表。隨訪方式包括專人電話隨訪、患者定期來院復(fù)查，由專人判斷并記錄終點(diǎn)事件(已對研究記錄人員及隨訪人員實(shí)施盲法)。①主要終點(diǎn)為安全性終點(diǎn)，包括觀察患者住院期間內(nèi)出血事件及出院后12個(gè)月內(nèi)的出血事件；②次要終點(diǎn)為有效性終點(diǎn)，包括圍術(shù)期心肌損傷、院內(nèi)主要不良心腦血管事件(main adverse cardiovascular and cerebrovascular events, MACCE)及隨訪1個(gè)月、3個(gè)月、12個(gè)月的MACCE事件的發(fā)生情況。

6.各種事件定義標(biāo)準(zhǔn) (1)復(fù)雜冠狀動(dòng)脈定義：1998年ACC/AHA專家組將冠狀動(dòng)脈病變根據(jù)復(fù)雜程度分為A、B1、B2、C型，其中B2和C型屬于復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變。本研究中所入選患者均為B2或C型冠狀動(dòng)脈病變患者。

(2)出血定義：應(yīng)用TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)對出血事件的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，分為主要出血和小出血。

(3)圍術(shù)期心肌損傷定義：PCI相關(guān)心肌損傷：基線心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I, cTnI)水平正常的患者，在接受PCI治療后48h內(nèi)cTnI水平升高至超過參考值上限第99百分位的5倍；或者基線水平升高的患者，cTnI水平上升超過20%，且保持穩(wěn)定或逐漸下降[5]。

(4)MACCE定義：MACCE事件包括心源性死亡、支架內(nèi)血栓[6]、心血管病再入院、非致死性心肌梗死[7]、非致死性腦卒中[8]非計(jì)劃性再次血運(yùn)重建。

7.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間的比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)(率)表示，兩組間的比較采用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析模型探究住院期間出血事件的獨(dú)立預(yù)測危險(xiǎn)因素；建立Kaplan-Meier曲線比較兩組之間12個(gè)月內(nèi)MACCE事件的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基線資料比較 非依諾肝素抗凝組與依諾肝素抗凝組分別納入分析了203例與208例復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變的NSTE-ACS患者，兩組患者的基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.安全性終點(diǎn) (1)出血事件的比較：住院期間總出血事件的發(fā)生率在非抗凝組與抗凝組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(12.8%vs. 23.1%，P=0.007, 圖2A)，進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)抗凝組住院期間TIMI小出血事件的發(fā)生率較非抗凝組明顯增高且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(12.3%vs. 21.2%，P=0.018, 圖2A)，而抗凝組的TIMI主要出血事件的發(fā)生率較非抗凝組也稍有增高但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.5%vs. 1.9%，P=0.372, 圖2A)。

表1 非抗凝組與抗凝組兩組患者基線資料的比較

注：NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死； CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；ACEI/ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

隨訪所有入選患者院外12個(gè)月內(nèi)的出血情況，見圖2B，兩組患者在總出血、TIMI主要出血、TIMI小出血發(fā)生率上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 出血事件比較 A：兩組住院期間出血事件比較；B：兩組院外12個(gè)月內(nèi)出血事件比較

(2)住院期間出血危險(xiǎn)因素的回歸分析：應(yīng)用多因素Logistic回歸分析方法探究住院期間出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測因素，結(jié)果表明,當(dāng)校正高血壓、多支病變、慢性心力衰竭病史等因素后，術(shù)后依諾肝素的應(yīng)用仍為住院期間發(fā)生出血事件的預(yù)測危險(xiǎn)因素(OR=2.171, 95%CI：1.270～3.709,P=0.005)，見表2。

表2 住院期間出血相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

3.有效性終點(diǎn) (1)MACCE事件的比較：入選的440例患者中，對411例患者完成了住院期間、術(shù)后1月、3月、12個(gè)月MACCE事件的隨訪，結(jié)果見表3。②非抗凝組與抗凝組患者之間術(shù)后PCI相關(guān)心肌損傷的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)；②術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、12個(gè)月兩組之間在心血管病再入院、再次血運(yùn)重建、心肌梗死、腦卒中的發(fā)生率上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；③在復(fù)合終點(diǎn)再次血運(yùn)重建/心梗/腦梗發(fā)生率的比較上，抗凝組較非抗凝組在術(shù)后3個(gè)月、12個(gè)月都有所降低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者M(jìn)ACCE事件的比較[n(%)]

(2)兩組累積風(fēng)險(xiǎn)的比較：Kaplan-Meier曲線顯示，非抗凝組與抗凝組之間累積風(fēng)險(xiǎn)的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.668,圖3)。

圖3 兩組累積風(fēng)險(xiǎn)的Kaplan-Meier曲線圖

討 論

ACS是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死[9]。為了降低患者急性缺血事件的發(fā)生，ACS患者應(yīng)積極接受強(qiáng)化抗栓治療(包括DAPT和低分子肝素抗凝)和早期血運(yùn)重建治療[10]。近年來，更加強(qiáng)效的新型P2Y12受體拮抗劑的出現(xiàn)，為DAPT方案提供了新選擇，包括替格瑞洛、普拉格雷、坎格瑞洛等。這就使得臨床中聯(lián)合應(yīng)用新型P2Y12受體拮抗劑+依諾肝素的患者比例增加。在PLATO研究中，以替格瑞洛為基礎(chǔ)的DAPT聯(lián)合低分子肝素抗凝治療的比例高達(dá)50%[11-12]。但這種聯(lián)合抗栓治療在理論上存在出血風(fēng)險(xiǎn)增加的安全隱患，如何正確應(yīng)用以替格瑞洛為基礎(chǔ)的三聯(lián)抗栓治療正成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。

既往多個(gè)臨床試驗(yàn)對PCI術(shù)后低分子肝素聯(lián)合DAPT方案的安全性和有效性進(jìn)行了探究。噻氯匹定是最早的ADP受體拮抗劑，大規(guī)模隨機(jī)對照ATLAS研究和一項(xiàng)回顧性研究顯示，PCI術(shù)后低分子肝素聯(lián)合以噻氯匹定為基礎(chǔ)的DAPT方案未降低患者M(jìn)ACCE事件的發(fā)生率，同時(shí)增加了額外的出血事件[13-14]。隨著近10年來氯吡格雷替代噻氯匹定應(yīng)用于臨床，多個(gè)小樣本研究結(jié)果也均表明低分子肝素并未額外增加PCI術(shù)后DAPT治療患者的臨床獲益，但對于是否增加出血，各個(gè)研究結(jié)果尚不一致[15-17]。而關(guān)于以新型P2Y12受體拮抗劑為基礎(chǔ)的DAPT聯(lián)合低分子肝素的安全性和有效性，目前尚缺乏臨床研究證據(jù)。正如上文所述，PLATO研究替格瑞洛治療組應(yīng)用低分子肝素的患者比例高達(dá)1/2，但該研究并未對這部分患者做進(jìn)一步的亞組分析以評價(jià)聯(lián)合應(yīng)用依諾肝素的安全性和有效性。

本研究發(fā)現(xiàn)無論在住院還是隨訪期間，術(shù)后依諾肝素皮下抗凝組較非依諾肝素抗凝組MACCE事件的發(fā)生率稍降低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后聯(lián)合依諾肝素抗凝可明顯增加患者住院期間出血的發(fā)生率，主要為小出血的發(fā)生，多表現(xiàn)為穿刺傷口滲血、皮膚出血、牙齦出血、鼻出血等，而并未增加嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生。這一結(jié)果與早期P2Y12受體拮抗劑的臨床研究的結(jié)論相一致[13-15, 17]。Logistic回歸分析也證明了PCI術(shù)后依諾肝素的使用為患者住院期間發(fā)生出血事件的獨(dú)立預(yù)測危險(xiǎn)因素。

如前所述，依諾肝素聯(lián)合DAPT并不增加患者的額外獲益，反而有出血事件增加的風(fēng)險(xiǎn)，因此最新指南并不推薦PCI術(shù)后依諾肝素的常規(guī)應(yīng)用[1, 9, 18]。但“真實(shí)世界”的臨床實(shí)踐更為復(fù)雜，與臨床研究和指南存在差距。為了降低PCI術(shù)后血栓事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，DAPT聯(lián)合依諾肝素的抗栓治療在“真實(shí)世界”的應(yīng)用并不少見，尤其是在復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變或PCI術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的ACS患者中。本研究證實(shí)即使對于復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變的NSTE-ACS患者，在以替格瑞洛為基礎(chǔ)的DAPT中，繼續(xù)聯(lián)用依諾肝素并不能帶來額外的臨床獲益，同時(shí)還會(huì)增加患者住院期間的出血風(fēng)險(xiǎn)，主要是小出血事件的增加。盡管小出血事件并不直接影響患者預(yù)后，但會(huì)影響到患者服用雙聯(lián)抗血小板藥物的依從性，間接增加患者支架內(nèi)血栓的發(fā)生率[19]。雖然本研究樣本量較小，結(jié)論尚需大規(guī)模的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)，但研究結(jié)果已初步提示對于口服阿司匹林、替格瑞洛的NSTE-ACS患者，尤其是出血高?；颊撸瑧?yīng)充分評估其缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)，即使為復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變，PCI術(shù)后也應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用抗凝治療。