劉良義，王 薇，王彥存

(1.河北省保定市徐水區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科，河北 保定 072550；2.河北省保定市徐水區(qū)衛(wèi)生和計劃生育局婦幼保健計劃生育技術(shù)服務(wù)中心，河北 保定 072550；3.上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院，上海 200120)

作為心血管疾病的重要組分，高血壓是造成全球疾病和死亡負(fù)擔(dān)的重要慢性非傳染性疾病之一[1]。 Kearney等報道，2025年世界范圍內(nèi)的高血壓患者數(shù)預(yù)計將顯著增加[2]。高血壓是中風(fēng)、冠心病、認(rèn)知功能下降和癡呆的重要危險因素之一[3]。因此，有效地預(yù)防高血壓的發(fā)生和發(fā)展，確定高血壓的危險因素，是臨床工作中降低高血壓并發(fā)癥以及其他心血管疾病風(fēng)險的重要任務(wù)[4]。

γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyltransferase，GGT)是一種有助于抗氧化劑谷胱甘肽的細(xì)胞外分解代謝的酶。 它在許多組織中產(chǎn)生，但是血清中的大部分GGT來源于肝臟[5]。通常來說，GGT是提示肝功能障礙的可靠指標(biāo)。作為目前主要的肝臟代謝性疾病之一，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是代謝綜合征以及各類心血管疾病的重要危險因素[6]，其病理生理機制主要是肝臟中脂肪的過度堆積[6]。在NAFLD患者中，肝損傷的血清標(biāo)志物，如GGT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，也有不同程度增加[6]。同時，越來越多的證據(jù)表明，GGT與心血管疾病[7]、全因死亡以及代謝綜合征風(fēng)險增加密切相關(guān)[7～9]，提示血清GGT不但是代謝性疾病，如NAFLD的臨床觀測指標(biāo)，更有可能進(jìn)一步成為心血管疾病的血清標(biāo)記物之一。然而，目前有關(guān)血清GGT水平與高血壓風(fēng)險的相關(guān)性研究尚無定論。因此，本研究旨在通過前瞻性觀察方法，探究血清GGT水平與高血壓發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：在2013年10月～2014年9月間在我院內(nèi)科門診及病房就診患者以及來院體檢者中，收集既往無高血壓病史、目前血壓正常且無降壓藥服用史的研究對象246例，既往有肝炎、肝硬化、肝臟惡性腫瘤等相關(guān)疾病病史者以及血清GGT水平高于正常值三倍者不被納入到本研究當(dāng)中。筆者于2016年6月～2017年8月間對研究對象進(jìn)行隨訪調(diào)查，共隨訪到221例研究對象，平均隨訪年限為3年。

1.2方法：①基本信息采集：在基線調(diào)查時對每一位入組的研究對象通過面對面問答形式進(jìn)行信息采集，收集研究對象的姓名、年齡、聯(lián)系方式等基本信息以及基本臨床信息，包括既往病史、用藥史、生活方式(主要包括吸煙飲酒情況、體育活動情況等)。②體格檢查：每一位納入到研究當(dāng)中的對象均接受正規(guī)的體格檢查，測量的指標(biāo)包括身高、體重、靜息狀態(tài)血壓等。測量身高時要求研究對象不穿鞋靠墻直站，測量誤差控制在0.5 cm內(nèi)；測量體重時要求研究對象只穿薄內(nèi)衣且不穿鞋；血壓測量采用的是標(biāo)準(zhǔn)水銀血壓計，要求研究對象在靜坐5 min后取非優(yōu)勢臂進(jìn)行測量，共測3次，每次間隔至少1 min，取3次血壓平均值納入分析。③實驗室檢查：分別在基線和隨訪時收集了每位研究對象空腹采血測定的相關(guān)實驗室檢查指標(biāo)的檢測結(jié)果，主要指標(biāo)包括血清GGT、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)：在本研究中，高血壓是根據(jù)國際聯(lián)合委員會發(fā)布的《美國高血壓預(yù)防治療指南》(第7版)(Joint national committee，JNC7)進(jìn)行定義：收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.1333 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg。新診斷高血壓定義為隨訪調(diào)查時血壓測量結(jié)果符合上述任一指標(biāo)或者隨訪期間有降壓藥用藥史。

2 結(jié)果

2.1基線臨床指標(biāo)比較：本研究共納入221例研究對象，平均隨訪時間為3年。研究對象平均年齡為(54.5±8.8)歲，男89例(40.3%)，女132例(59.7%)。隨訪期間共有48例研究對象發(fā)生高血壓，累計發(fā)病率為21.7%。通過對兩組研究對象的基線臨床特征及實驗室檢查指標(biāo)比較，結(jié)果顯示，隨著血清GGT水平的增高，男性人群的比例、現(xiàn)在吸煙者以及糖尿病患者人群的比例逐漸增高，研究對象的體重指數(shù)(BMI)、三酰甘油水平也逐漸升高(P<0.05)。詳見表1。

表1按照GGT四分位水平展示研究對象基線基本信息

項目分位1分位2分位3分位4趨勢P值年齡(x±s,歲)53.54±10.3655.72±9.2152.49±6.8855.76±8.150.541 4男性例數(shù)[例(%)]4 (8.2)20 (32.3)28 (52.8)37 (64.9)<0.000 1體重指數(shù)(x±s,kg/m2)23.42±2.6623.54±2.8124.74±2.9625.46±2.82<0.000 1受教育程度(高中及以上)[例(%)]7 (14.3)12 (19.4)10 (18.9)10 (17.5)0.726 8體育鍛煉(中重度)[例(%)]6 (12.2)4 (6.5)6 (11.3)9 (15.8)0.368 8現(xiàn)在吸煙者[例(%)]1 (2.0)13 (21.0)17 (32.1)24 (42.1)<0.000 1現(xiàn)在飲酒者[例(%)]3 (75.0)4 (80.0)5 (62.5)15 (75.0)0.969 2收縮壓(x±s,mm Hg)125.84±8.59126.51±8.69126.08±9.29128.34±7.350.165 5舒張壓(x±s,mm Hg)76.93±7.0677.36±7.4078.82±6.1679.22±6.990.048 8三酰甘油(mmol/L)0.94 (0.78～1.18)1.12 (0.82～1.70)1.22 (0.86～1.72)1.27 (0.93～1.83)0.000 1總膽固醇(x±s,mmol/L)4.95±0.635.25±1.055.05±0.775.36±0.980.065 2γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(IU/L)10(9～11)15(14～16)22(20～24)36(31～49)<0.000 1糖尿病[例(%)]1(2.0)1(1.6)3(5.7)6(10.5)0.022 2

2.2血清GGT水平與高血壓發(fā)病風(fēng)險：隨訪結(jié)果表明，基線血清GGT第一、二、三和四分位水平各組人群的高血壓發(fā)病率分別為12.24%、20.97%、20.75%和31.58%，趨勢檢驗P<0.05，提示高血壓的發(fā)病率是隨著基線血清GGT水平升高而不斷增加的(見圖1)。Logistic回歸分析結(jié)果表明，與基線血清GGT水平處于最低分位者相比，最高分位者具有顯著升高的高血壓發(fā)病風(fēng)險[比值比(OR，odds ratio)，95%置信區(qū)間(95% confidence interval)：3.31，1.19～9.18]。在校正基線年齡、性別、BMI、糖尿病狀態(tài)、吸煙、飲酒狀態(tài)、體育活動、總膽固醇以及三酰甘油水平等相關(guān)混雜因素后，結(jié)果仍保持顯著(OR，95% CI： 3.94，1.11～13.93)。上述結(jié)果的趨勢檢驗均P<0.05，提示血清GGT水平與高血壓發(fā)病風(fēng)險增加獨立相關(guān)。

表2按照GGT四分位水平計算新發(fā)高血壓的比值比 (95%置信區(qū)間)

項目分位1分位2分位3分位4趨勢P值γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(IU/L)7～1213～1718～2728～106新發(fā)高血壓(例數(shù)/總?cè)藬?shù))6/4913/6211/5318/570.022 5高血壓發(fā)病率 (%)12.2420.9720.7531.58模型11.001.90 (0.67～5.44)1.88 (0.64～5.54)3.31 (1.19～9.18)0.024 1模型21.001.78 (0.61～5.22)2.18 (0.72～6.66)3.22 (1.13～9.16)0.023 7模型 31.002.00 (0.67～5.93)2.93 (0.90～9.50)4.75 (1.46～15.41)0.007 8模型41.001.96 (0.62～6.19)2.30 (0.66～8.04)3.94 (1.11～13.93)0.035 9

注：模型1：未校正；模型 2：矯正了基線年齡 ；模型3：在模型2的基礎(chǔ)上校正了基線性別、體重指數(shù)；模型4：在模型3的基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正了糖尿病狀態(tài)、吸煙、飲酒狀態(tài)、體育活動、總膽固醇、三酰甘油

圖1 血清GGT四分位水平與高血壓發(fā)病情況

3 討論

本研究通過對臨床病例的收集和隨訪，發(fā)現(xiàn)血清GGT水平處于最高分位者與最低分位者相比，高血壓發(fā)病率顯著增加，多元回歸分析發(fā)現(xiàn)血清GGT與高血壓發(fā)生風(fēng)險升高獨立相關(guān)。本研究結(jié)果提示，血清GGT水平是高血壓發(fā)生的獨立危險因素，臨床中對于具有高血壓危險因素且血清GGT水平升高或處于正常高值的人群應(yīng)當(dāng)著重關(guān)注其血壓變化，積極改善生活方式，及時干預(yù)高血壓的發(fā)生和發(fā)展。

有關(guān)血清GGT與高血壓發(fā)病風(fēng)險升高的內(nèi)在機制目前尚不明確。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，GGT可以調(diào)節(jié)介質(zhì)，如白三烯和S-亞硝基谷胱甘肽(GSNO)在亞臨床炎性反應(yīng)中的作用[10-11]。在多民族動脈粥樣硬化研究(Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis ，MESA)隊列人群中進(jìn)行的橫斷面分析結(jié)果表明，隨著GGT水平的梯度上升，動脈硬化的生物標(biāo)志物也呈現(xiàn)線性上升趨勢，相關(guān)的生物標(biāo)志物主要包括氧化型低密度脂蛋白、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)以及可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)[12]。一項來自意大利的研究表明，巨噬細(xì)胞可能有助于b-GGT在炎性反應(yīng)條件下的積聚，在血漿中發(fā)現(xiàn)的GGT解離的四種主要結(jié)構(gòu)碎片中，最重的一種在動脈粥樣硬化的形成過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的作用[13]。上述發(fā)現(xiàn)均提示血清GGT不僅是肝臟病變的重要提示因子，還可以直接參與動脈硬化的過程，與原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制可能具有一定相關(guān)性。詳細(xì)機制仍有待進(jìn)一步實驗室研究證實。

心血管疾病是目前影響人類健康的重要慢性疾病之一。盡管全世界幾十年來心血管疾病的年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率有所下降，但人口增長和老齡化可能會導(dǎo)致心血管疾病的絕對負(fù)擔(dān)增加[14]。而高血壓作為心血管疾病的重要組分，是眾多心血管不良事件的誘因，因此，早期發(fā)現(xiàn)和有效的一級預(yù)防對于降低這一慢性疾病的危害至關(guān)重要。大量的流行病學(xué)研究顯示，血清GGT水平與代謝綜合征、糖尿病、高血壓、體重指數(shù)、高脂血癥等慢性疾病和疾病的風(fēng)險升高密切相關(guān)[7-9，15]。盡管其內(nèi)在機制尚不清楚，但有相當(dāng)多的前瞻性研究報道了血清GGT在心血管疾病的發(fā)病機制和臨床演變中的獨立作用[16-17]。然而，關(guān)于血清GGT水平與心血管相關(guān)死亡風(fēng)險之間關(guān)系尚無定論，其在監(jiān)測心血管死亡率方面的預(yù)測作用仍存在爭議。目前為止，有關(guān)血清GGT水平與高血壓發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性研究尚少，一項在中國人群中展開的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，血清GGT水平與高血壓患病風(fēng)險升高相關(guān)，然而未進(jìn)行隨訪調(diào)查進(jìn)一步確證兩者之間的因果關(guān)系[7]。本研究通過平均3年的隨訪調(diào)查，觀察了血清GGT與未來高血壓發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性，為該領(lǐng)域提供了一定參考證據(jù)。未來仍需進(jìn)一步大樣本長期隨訪的前瞻性研究來證實此關(guān)聯(lián)并揭示其內(nèi)在機制。

本研究也有一些不足：研究對象為院內(nèi)收集病例，樣本量有限且主要為中老年人群，故尚不能代表普遍人群。本研究可為高血壓的防治策略提供一定參考，但仍需長期隨訪的大樣本隊列研究進(jìn)一步探究證實。有關(guān)血清GGT水平與高血壓發(fā)生風(fēng)險升高的內(nèi)在機制仍有待進(jìn)一步實驗室研究揭示。

總的來說，高血壓是心血管疾病以及慢性腎病的重要危險因素之一，給患者帶來沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和顯著的心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險。而GGT是臨床工作中較常測量的生化指標(biāo)，如患者血清GGT水平處于正常高值或升高狀態(tài)，或同時具有其他心血管疾病危險因素，則應(yīng)考慮長期觀測血壓情況，改善生活方式，及早預(yù)防高血壓的發(fā)生和發(fā)展。