林銘霞， 莫緒凱， 林志超， 劉伊勇， 黃俏庭， 史長征

(1.暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像中心，廣東 廣州 510632；2.暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 睡眠醫(yī)學(xué)中心，廣東 廣州 510632)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAS)是一種臨床常見疾病，主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停及低氧血癥，慢性間歇性低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)是OSAS重要的病理生理基礎(chǔ)[1-2].近年來研究結(jié)果顯示OSAS及其相關(guān)的CIH可導(dǎo)致慢性肝臟損害，引起非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)[3].研究顯示采用定量非對(duì)稱回波的最小二乘估算法迭代水脂分離序列(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least square estimation-iron quantification，IDEAL-IQ)成像技術(shù)測得肝臟脂肪含量與活檢組織病理測得的脂肪變性程度呈正相關(guān)，可以精確地判斷脂肪肝的病變水平[4].本研究旨在探討采用IDEAL-IQ成像技術(shù)評(píng)價(jià)OSAS患者肝臟脂肪含量及病變程度的可行性.

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

收集2016年6月至2018年4月期間因睡眠時(shí)打鼾、呼吸暫停及白天嗜睡等癥狀于本院睡眠醫(yī)學(xué)中心就診的患者為研究對(duì)象.排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有精神疾病史；②患有嚴(yán)重的心、肺、腦或軀體功能損害疾??；③患有病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化、藥物性肝炎以及其他慢性肝臟疾病；④長期過量飲酒(飲用乙醇量男性>20 g/d，女性>10 g/d).

1.2 研究方法

1.2.1 多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(PSG)

診斷OSAS的“金標(biāo)準(zhǔn)”.所有患者均被告知，進(jìn)行PSG監(jiān)測前24h內(nèi)應(yīng)避免飲酒、咖啡、濃茶，避免過量吸煙及過度運(yùn)動(dòng)等影響睡眠的行為.監(jiān)測前由睡眠中心醫(yī)護(hù)人員解釋監(jiān)測的目的、過程、內(nèi)容和注意事項(xiàng)以取得患者配合.根據(jù)《2014美國醫(yī)師協(xié)會(huì)成人阻塞性睡眠呼吸暫停診斷臨床實(shí)踐指南》的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定[5]，OSAS診斷根據(jù)呼吸暫停通氣指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI)：AHI<5次/h診斷為非OSAS， AHI≥5次/h診斷為OSAS.

1.2.2 肝臟磁共振檢查

采用3.0T核磁共振掃描儀(Discovery MR750 System，General Electric，Milwaukee，WI，USA)，八通道腹部相控陣表面線圈進(jìn)行肝臟掃描.常規(guī)T2WI軸位序列參數(shù)：TR=6 667 ms，TE=73 ms，層厚=5 mm，層間距=1.5 mm，帶寬=83 kHz，F(xiàn)OV=40 cm×40 cm，矩陣=320×224，NEX=2.5.屏氣掃描IDEAL-IQ軸位序列參數(shù)：TR=6.4 ms，TE=0.8 ms，層厚=10 mm，層間距=0 mm，F(xiàn)OV=40 cm×28 cm，矩陣=224×160，NEX=0.75.

1.2.3 圖像分析

將采集到的MR數(shù)據(jù)傳輸?shù)紸W4.5工作站，可直接獲取肝臟水相、脂相、脂肪含量和R2*圖.在脂肪含量圖像上選擇掃描的最佳層面，避開大血管及大膽管的前提下選擇肝右葉最大的感興趣區(qū)(regions of interest，ROI)，所測值即可代表肝臟脂肪含量(圖1A～D)，每次均連續(xù)測3次取平均值.NAFLD分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4, 6](肝臟脂肪含量<5%為正常；5%～10%為輕度NAFLD；10%～25%為中度NAFLD；>25%為重度NAFLD).

1.2.4 相關(guān)生化指標(biāo)測定

患者于清晨抽取肘正中靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀，測定血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase，AST)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)含量.

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及檢測指標(biāo)比較

本研究最終納入106例患者，其中非OSAS患者47例，OSAS組患者59例.兩組患者年齡、性別、血清AST、TG、TCHOL及HDL-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；OSAS組BMI、肝臟脂肪含量及血清ALT、LDL-C顯著高于非OSAS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1.

組別nn男(%)年齡BMI/(kg·m-2)肝臟脂肪含量/%ALT/(U·L-1)非OSAS組4720(42.55)27.55±7.2035.49±6.3113.51±10.4748.70±39.36OSAS組5934(57.63)29.83±6.6140.14±6.1918.49±7.9066.87±43.87檢驗(yàn)值2.379-1.693-3.813-2.705-2.215P值0.1230.0930.0000.0080.029組別nAST/(U·L-1)cTG/(mmol·L-1)cTC/(mmol·L-1)cHDL-C/(mmol·L-1)cLDL-C/(mmol·L-1)非OSAS組4730.85±21.381.94±1.165.02±0.921.20±0.443.20±0.72OSAS組5937.28±22.752.36±1.335.63±2.141.19±1.263.62±0.99檢驗(yàn)值-1.486-1.729-1.8120.073-2.400P值0.1400.0870.0730.9420.018

1)BMI：體質(zhì)指數(shù)；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇.

2.2 OSAS與NAFLD分級(jí)的關(guān)系

根據(jù)IDEAL-IQ技術(shù)測定的肝臟脂肪含量將患者分為正常、輕度NAFLD、中度NAFLD和重度NAFLD.非OSAS組中36例患者(占76.60%)診斷為NAFLD，OSAS組中57例患者(占96.61%)診斷為NAFLD，NAFLD程度兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2.

表2非OSAS組與OSAS組NAFLD程度分級(jí)對(duì)照

Table2ComparisonofNAFLDLevelsBetweenNon-OSASandOSASGroups

組別nNAFLD程度正常輕度中度重度2P值非OSAS組47111217714.4210.002OSAS組59283514

2.3 OSAS患者中肝臟脂肪含量與ALT、AST的相關(guān)性分析

對(duì)59例OSAS患者的肝臟脂肪含量與ALT、AST進(jìn)行簡單相關(guān)分析.結(jié)果顯示：ALT與肝臟脂肪含量呈正相關(guān)，r=0.316，P=0.000，見圖2A；AST與肝臟脂肪含量呈正相關(guān)，r=0.314，P=0.000，見圖2B.

圖1A為正常肝臟，肝臟脂肪含量為2.94%；圖1B為輕度NAFLD，肝臟脂肪含量為9.02%；圖1C為中度NAFLD，肝臟脂肪含量為13.07%；圖1D為重度NAFLD，肝臟脂肪含量為28.47%.

1A shows normal liver, liver fat content is 2.94%; 1B shows mild NAFLD, liver fat content is 9.02%; 1C shows moderate NAFLD, liver fat content is 13.07%; 1D shows severe NAFLD, liver fat content is 28.47%.

圖1 IDEAL-IQ技術(shù)對(duì)NAFLD的診斷及分度

Fig.1 Diagnosis and indexing of NAFLD by IDEAL-IQ technology

圖2 OSAS患者中肝臟脂肪含量與ALT、AST的分析散點(diǎn)圖

3 討論

OSAS患者由于長期發(fā)生低通氣及呼吸暫停，伴隨著夜間間歇性缺氧時(shí)間延長、胰島素抵抗增加、脂肪降解減少及脂肪合成增加，導(dǎo)致增多的游離脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到不同器官，引起組織器官脂肪沉積.因大量增加的游離脂肪酸經(jīng)門靜脈流進(jìn)入肝臟，而肝臟氧化利用游離脂肪酸的能力遠(yuǎn)小于其轉(zhuǎn)運(yùn)出肝臟能力，從而導(dǎo)致肝內(nèi)甘油三酯合成增加、甘油三酯在肝臟內(nèi)沉積增加，引起肝細(xì)胞脂肪變性，導(dǎo)致慢性肝臟損傷，病理上主要表現(xiàn)為NAFLD[7-11].早期、準(zhǔn)確地診斷NAFLD并及時(shí)采取干預(yù)措施，改善OSAS患者預(yù)后，有著重要的臨床價(jià)值[12-14].因此，肝臟脂肪病變定性及定量的診斷成為目前臨床研究的方向.

以往評(píng)價(jià)肝臟脂肪病變的方法較多，但均存在一定的局限性.肝臟穿刺活檢目前是診斷肝臟脂肪病變的金標(biāo)準(zhǔn)，由于其為有創(chuàng)檢查，患者的接受意愿不足，而且對(duì)于非整體脂肪肝患者診斷容易誤診或漏診[15].超聲檢查存在依賴性強(qiáng)、客觀性差的問題，同時(shí)僅能定性診斷及缺乏量化指標(biāo)，對(duì)后期隨訪中脂肪含量的輕微變化指導(dǎo)意義較差[16].肝臟脂肪變性時(shí)會(huì)引起肝臟密度減低，這是CT診斷肝臟脂肪變性的基礎(chǔ)，但CT掃描存在一定輻射，且高密度物質(zhì)沉積于肝臟時(shí)會(huì)造成肝臟密度增加，干擾CT診斷的準(zhǔn)確性[17].磁共振波譜雖然可定量測量肝臟脂肪含量，但只能測量某一塊區(qū)域，且其信噪比低、掃描時(shí)間較長且后處理過程復(fù)雜[18].磁共振同反相位法受B0場不均勻性和T2*效應(yīng)的影響，存在測量值誤差，且僅能半定量評(píng)估肝臟脂肪嚴(yán)重程度.IDEAL-IQ技術(shù)是一種新的定量測定方法，結(jié)合了非對(duì)稱采集技術(shù)與水脂分離算法，基于體素脂肪定量，對(duì)B0場不均勻性不敏感，能徹底消除T2*效應(yīng)對(duì)脂肪定量評(píng)估的影響.IDEAL-IQ技術(shù)全肝掃描時(shí)間一般約16～20 s，利用三點(diǎn)不對(duì)稱DIXON算法將水、脂信號(hào)分離，并計(jì)算得到脂肪比例分?jǐn)?shù)，實(shí)現(xiàn)脂肪定量，自動(dòng)生成脂肪含量圖.同時(shí)采用預(yù)校準(zhǔn)多脂肪峰重建技術(shù)，包括了不同種類的脂肪成分，因而脂肪定量更為準(zhǔn)確[19-20].Chiang等[21]對(duì)69例肝移植供肝者進(jìn)行IDEAL-IQ技術(shù)掃描和穿刺活檢，獲得的肝臟脂肪含量與最終病理分級(jí)具有較高的相關(guān)性，敏感性和特異性分別是100%、77.1%.郭若汨等[22]對(duì)肝脂肪變性患者進(jìn)行IDEAL-IQ技術(shù)掃描，得到的肝臟脂肪含量為(15.3±5.8)%，低于本研究中OSAS組肝臟脂肪含量(18.49±7.90)%，可能與OSAS患者BMI較高，肝臟脂肪變性程度加重有關(guān).

本研究運(yùn)用IDEA-IQ技術(shù)成功對(duì)47例非OSAS患者，59例OSAS患者進(jìn)行肝臟脂肪定量分析，結(jié)果顯示非OSAS組與OSAS組的肝臟脂肪含量有著明顯差異，OSAS組顯著高于非OSAS組.非OSAS組中76.60%的患者診斷為NAFLD，OSAS組中96.61%的患者診斷為NAFLD.證實(shí)IDEA-IQ成像技術(shù)對(duì)于肝臟脂肪病變的診斷敏感性較高，同時(shí)也可以精準(zhǔn)診斷NAFLD的嚴(yán)重程度.OSAS患者相對(duì)于非OSAS患者，血清ALT顯著增加，而AST差異并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示肝功能受損所致ALT和AST升高程度并不完全一致，這可能與兩種酶在肝細(xì)胞內(nèi)分布位置不同有關(guān).ALT主要存在于肝細(xì)胞漿內(nèi)，只要有肝細(xì)胞壞死，血清ALT就可以升高，而AST主要存在于線粒體內(nèi)，當(dāng)肝臟嚴(yán)重壞死或破壞時(shí)，血清AST才會(huì)升高.楊小駿等[3]研究發(fā)現(xiàn)，伴有OSAS的肥胖患者ALT顯著增加，而OSAS與AST水平并無相關(guān)性，這與本研究結(jié)果相似.國外也有研究發(fā)現(xiàn)，隨著OSAS程度加重，患者ALT和AST水平均升高[23].這可能與不同研究涉及的人種、病情及樣本量有關(guān).OSAS組中LDL-C高于非OSAS組，而HDL-C兩組無區(qū)別，可能是因?yàn)檠獫{中膽固醇更多地依賴低密度脂蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn).為進(jìn)一步研究肝臟脂肪含量與肝臟損傷之間的相關(guān)性，本研究將OSAS患者中肝臟脂肪含量與ALT和AST進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪含量與ALT、AST均呈正相關(guān)，提示肝臟脂肪含量與肝臟功能相關(guān)，證實(shí)肝臟脂肪含量對(duì)于評(píng)估OSAS患者肝臟損傷存在作用.

關(guān)于CIH與NAFLD之間的相關(guān)性，近年來越來越多的研究得以證實(shí)，對(duì)其機(jī)制也有了一定認(rèn)識(shí)，但對(duì)于CIH在分子水平上如何導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生、發(fā)展，具體過程尚不清楚.OSAS患者相對(duì)于非OSAS患者，NAFLD嚴(yán)重程度增加，同時(shí)肝臟功能明顯受損，盡管CIH導(dǎo)致NAFLD發(fā)生機(jī)制不完全清楚，但對(duì)NAFLD的治療又提供了一條新思路，對(duì)于NAFLD伴有OSAS的患者改善缺氧環(huán)境也許是重要的治療手段.

本研究未能動(dòng)態(tài)監(jiān)測OSAS患者脂肪肝的發(fā)展變化，對(duì)于OSAS治療后肝臟脂肪病變情況尚未進(jìn)行評(píng)估，還有待于進(jìn)一步延長周期來研究證實(shí).總之，OSAS患者相對(duì)于非OSAS患者，NAFLD的發(fā)病率顯著增高，肝臟損傷程度加重，這可能與OSAS導(dǎo)致的慢性缺氧等有關(guān).IDEA-IQ技術(shù)可以快捷、無創(chuàng)、準(zhǔn)確地對(duì)OSAS患者肝臟脂肪變性及嚴(yán)重情況定量測定，對(duì)于OSAS患者臨床診斷和治療有較大的幫助.