牟 萍，廖常彬，徐蜀遠，黃春美（自貢第三人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，四川 643020）

隨著臨床藥學(xué)深入發(fā)展，臨床藥師參與疑難病案會診并鑒別疾病與藥物相關(guān)性已成為藥師工作重要內(nèi)容之一。藥師利用諾氏（Naranjo′s）評估量表鑒別診斷疾病與藥物不良反應(yīng)（ADR）是否相關(guān)，即客觀又簡便。ADR諾氏評估量表為加拿大藥物學(xué)家NARANJO等提出，根據(jù)事先設(shè)置既定分值10個以ADR相關(guān)的醫(yī)學(xué)問題構(gòu)成，評價和確定藥物使用與ADR之間的相關(guān)程度［1］。諾氏評估量是ADR研究的有效工具，對評估和確定藥物使用與ADR之間的因果關(guān)系具有重要作用。本院臨床藥師利用諾氏評估量表對疑難病案會診，為臨床診療提供了有利的依據(jù)，對患者疾病治療起到了積極的臨床作用，現(xiàn)甄選出4個典型案例進行討論分析，并報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者，男，65歲，診斷為腎病綜合征，高血壓3級極高危，慢性腎衰竭氮質(zhì)血癥期，給予醋酸潑尼松片60 mg（每天1次）口服、酒石酸美托洛爾片25 mg（每天2次）口服、苯磺酸氨氯地平5 mg（每12小時1次）口服，降血壓及尿蛋白。20 d復(fù)查肝功能，測定血清直接膽紅素（DBil）4.7 μmol∕L、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）296 U∕L，血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）77 U∕L、血清總蛋白（TP）52 g∕L、血清清蛋白（ALB）37.2 g∕L、血清總膽紅素（TBil）11.6 μmol∕L、γ?谷酰胺基轉(zhuǎn)移酶（GGT）180 U∕L、堿性磷酸酶（ALP）137 U∕L?；颊呒?、乙、丙型肝炎標記物陰性，服藥前肝功能正常，給予停用醋酸潑尼松片改用甲強龍片48 mg（每天1次）口服，加用保肝藥物異甘草酸鎂100 mg+0.9％氯化鈉（NaCl）溶液100 mL（每天1次）靜脈滴注、還原性谷胱甘肽針1.8 g+5％葡萄糖溶液500 mL（每天1次）靜脈滴注11 d后復(fù)查肝功能，結(jié)果顯示 DBil 4.2 μmol∕L、ALT 98 U∕L、AST 47 U∕L、TP 55.8 g∕L、ALB 32.4 g∕L、TBil 15.3 μmol∕L、GGT 158 U∕L、ALP 168 U∕L，好轉(zhuǎn)后出院，院外繼續(xù)服用美托洛爾、氨氯地平片。20 d后患者因發(fā)熱、食欲減退、乏力再次入院，復(fù)查肝功能：DBil 4.8 μmol∕L、ALT 289 U∕L、AST 183 U∕L、TP 46.3 g∕L，ALB 19.2 g∕L、TBil 18.2 μmol∕L、GGT 790 U∕L，ALP127 U∕L。請臨床藥師會診，考慮可能與藥物美托洛爾、氨氯地平相關(guān)，給予停用該2種藥物，給予保肝藥物：還原性谷胱甘肽針1.8g+0.9％NaCl溶液250 mL（每天1次）靜脈滴注及異甘草酸鎂針100 mg+0.9％NaCl溶液100 mL（每天1次）靜脈滴注。2周后患者復(fù)查肝功能：ALT 42 U∕L、AST 59 U∕L、TP 61.4 g∕L、ALB23.9g∕L、GGT117U∕L、LDH491U∕L、DBil2.7 μmol∕L、TBil 5.7 μmol∕L，患者肝功能逐漸好轉(zhuǎn)出院。

1.2 病例2 患者，男，17歲，腹痛（以下腹部及大腿根部為主），無放射痛、壓痛、反跳痛，入院診斷為腹痛待診，生命體征正常，血常規(guī)白細胞（WBC）13.6×109L?1，余正常，肝腎功能正常。先后給予頭孢替安、頭孢哌酮他唑巴坦針抗感染，泮托拉唑針抑酸護胃等治療。3 d后輔助檢查提示凝血功能障礙，凝血酶原時間（PT）＞150 s，凝血活酶時間（APPT）65 s，凝血酶時間測定（TT）20 s，國際標準化比值（INR）1.45，D?二聚體 0.64 mg∕L，纖維蛋白原（FIB）正常，大便隱血試驗（OB）陽性，小便常規(guī)示大量紅細胞。腹部CT示腸系膜后有血腫。查體：口腔黏膜有出血，腹部輕壓痛，無反跳痛、放射痛，余無特殊，既往體健，否認其他疾病，免疫檢查均為陰性。3 d前患者中耳炎，口服左氧氟沙星片及三黃片。請臨床藥師會診患者凝血障礙的原因及下一步的治療方案，根據(jù)患者腹痛待診入院，因血象較高，考慮感染的可能性大，給予頭孢類藥物抗感染治療。患者出現(xiàn)凝血功能異常，患者既往體健，無其他疾病因素，臨床藥師會診考慮可能與藥物相關(guān)。在所用藥物中根據(jù)藥品說明書考慮頭孢替安鈉針和頭孢哌酮他唑巴坦的可能性大，停用2種可疑藥物，給予卡絡(luò)磺鈉針、維生素K1針止血，輸注新鮮血漿、補液等對癥處理?；颊? d后凝血功能恢復(fù)正常，7 d后大便OB及小便常規(guī)陰性?；颊吆棉D(zhuǎn)出院。

1.3 病例3 患者，男，62歲，因全身浮腫5 d（以四肢與臉部為主）入院，尿量每天1 000 mL，既往史：5年多前確診為帕金森病，長期服用美多芭（多巴絲肼片）0.062 5粒每天2次、苯海索1 mg每天2次，癥狀可控制；1年多前因頭昏確診為良性發(fā)作性位置性眩暈、頸椎病、椎基底動脈供血不足、頻發(fā)室性早搏、帕金森病、焦慮狀態(tài)、肝功能異常，入院治療后好轉(zhuǎn)；9個月前確診為前列腺增生癥，口服前列腺增生藥物，并繼續(xù)抗焦慮癥治療。20 d前因美多芭治療效果不佳，改為金剛烷胺，并繼續(xù)服用氯硝西泮、舍曲林、金剛烷胺、美西律、吡貝地爾，15 d后出現(xiàn)全身浮腫，以四肢及臉部為主。查體：雙上肢可見水腫，以手背高度水腫為主，雙下肢重度凹陷性水腫，臉部浮腫，四肢肌力正常，肌張力呈齒輪樣增高以左側(cè)為甚，大便便秘，余未見異常。輔助檢查：甲狀腺功能五項，甲狀腺素180.20 nmol∕L，其余四項值均正常，肝、腎、心功能未見異常，免疫檢查均為陰性，生命體征正常。入院后給予速尿針（呋塞米注射液）40 mg靜脈注射利尿，改善微循環(huán)等對癥處理，病情好轉(zhuǎn)，同時請臨床藥師會診，鑒別水腫是否與藥物相關(guān)。藥師根據(jù)患者用藥史及疾病情況，患者水腫以外周性水腫為主，在排除疾病因素，考慮藥物因素可能性大，其中舍曲林及金剛烷胺的可能性大，并建議暫停該2種藥物?；颊邥和？梢伤幬锊ΠY處理后好轉(zhuǎn)出院。

1.4 病例4 患者，男，68歲，因腎絞痛伴腎積水入院，診斷為雙側(cè)輸尿管結(jié)石伴積水。輔助檢查：尿常規(guī)，隱血（++），WBC（++++），余未見異常。血常規(guī)提示：中性粒細胞比率（N％）73.7％，血紅蛋白（Hb）132 g∕L。泌尿系彩色多普勒超聲：左側(cè)輸尿管上段結(jié)石伴雙腎積水，雙腎結(jié)石；左腎血供較右腎減少；肝、腎功能未見異常，給予頭孢替安1 g+0.9％NaCl溶液每12小時1次靜脈滴注抗感染治療。5 d后，給予輸尿管鏡下取石術(shù)并留置雙J管，術(shù)后繼續(xù)頭孢替安鈉針抗感染治療2 d，卡絡(luò)磺鈉針80 mg（每天1次）靜脈滴注，巴曲酶注射液1 U每天1次肌內(nèi)注射，患者術(shù)后1 d后尿量逐漸減少，3 d后無尿，給予停用頭孢替安，改用頭孢哌酮他唑巴坦鈉針抗感染治療，復(fù)查炎性指標，未見異常。肝功能未見異常。腎功能提示：尿素 21 mmol∕L，血肌酐：354 μmol∕L，尿酸 426 μmol∕L，Hb 82 g∕L，術(shù)后引流物為紅色引流物伴少許血凝塊，而后紅色逐漸變淡。腹部B超提示輸尿管有條索影，腎積水。請臨床藥師會診，是否為藥物因素引起的急性腎功能損害。藥師根據(jù)病情、臨床輔助檢查結(jié)果、藥物相關(guān)知識及藥物諾氏評估量表結(jié)果，得出患者急性腎功能損害考慮與藥物相關(guān)性不大，考慮為術(shù)后出血引起的腎后性梗阻急性腎損害，建議重新手術(shù)解除梗阻?；颊呓?jīng)過急診手術(shù)，拔出雙J管，去除輸尿管血凝塊，重新安置引流管?；颊咝g(shù)后尿量逐漸恢復(fù)正常，腎功能15 d后恢復(fù)正常。

2 討 論

2.1 病例1分析 氨氯地平聯(lián)合美托洛爾是用于治療老年性高血壓藥物的一線聯(lián)合用藥[2]。氨氯地平作為新型鈣離子拮抗劑，能夠通過對鈣離子通道進行作用，減少血管平滑肌細胞外鈣離子內(nèi)流，進而增強血管張力；口服吸收效率較佳，起效慢、半衰期較長，能夠平穩(wěn)而持續(xù)地進行降壓，臨床應(yīng)用方便，具有良好的服藥依從性及耐受性，不會影響到房室傳導(dǎo)機制與心臟收縮力等；說明書上常見的ADR未見有肝功能異常，僅有乏力藥物熱等報道，在上市后有報道黃疸[3]598及轉(zhuǎn)氨酶升高的報道[4]。美托洛爾為β受體阻滯劑，通過β受體進行阻滯，減緩心率，減少心排血量，對心肌收縮進行有效抑制；降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性及減少外周的交感神經(jīng)張力；對腎素的釋放進行有效抑制，以降低腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的作用，與鈣通道拮抗劑（CCB）類藥物聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用[5]，有效增強降壓效果，不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高及肝炎，二藥合用雖有協(xié)同作用減少腎素影響，但可能會增加肝臟代謝負擔(dān)，發(fā)生肝臟方面的ADR可能性增大。本例患者診斷為原發(fā)性腎病綜合征，高血壓3級極高危，慢性腎衰竭氮質(zhì)血癥期，給予激素免疫抑制治療，美托洛爾聯(lián)合氨氯地平降壓，無其他肝臟疾病因素，出現(xiàn)肝功能受損，保肝藥物治療后好轉(zhuǎn)出院，但未停用可疑藥物，致再次因發(fā)熱、食欲減退、乏力入院查肝功能損害，并請臨床藥師會診，鑒于對于藥物性肝功能損害病理切片鑒別的可能性小，藥師通過諾氏評估量表評分為9分（表1）?？偡?～8分為藥物與ADR很可能有關(guān)，即具有客觀證據(jù)或定量檢測結(jié)果支持；總分1～4分為藥物與ADR可能相關(guān)，既屬于但又不能夠被充分證實，又不能被充分否定的情況；總分小于或等于0分為藥物可疑，即屬于偶然的或基本無關(guān)聯(lián)?？偡执笥诨虻扔?分，表明該藥物與ADR的因果關(guān)系為肯定的，即具體客觀證據(jù)及定量檢測數(shù)據(jù)證實。本例患者評分為9分，由此說明患者肝功能受損與藥物相關(guān)。引起藥物性肝損害的原因可能與患者老齡、多種基礎(chǔ)疾病因素、多藥物聯(lián)合使用、低蛋白血癥、腎功能不全，對藥物代謝及排泄存在異常相關(guān)。因此，停用可疑藥物，對癥處理，患者痊愈出院。臨床在面對患者多種疾病及多藥物聯(lián)合使用時應(yīng)注意相關(guān)藥物的減量，并加強肝、腎功能等監(jiān)測，盡量避免嚴重ADR。

表1 病例1諾氏評估量表評分

2.2 病例2分析 頭孢替安鈉針和頭孢哌酮他唑巴坦鈉ADR均有出現(xiàn)維生素K缺乏癥引起的低凝血酶原血癥、出血傾向等。其中頭孢哌酮分子中3位側(cè)鏈為甲噻四唑基團，可引起依賴性凝血功能障礙和血小板功能障礙導(dǎo)致出血，頭孢哌酮對外周血中血小板或骨髓早期巨核細胞有直接破壞作用，并通過膽汁排泄增加對腸道主要合成維生素的菌群抑制明顯，干擾維生素K依賴性凝血因子的生成，導(dǎo)致低凝血酶原血癥，用藥3 d后可出現(xiàn)。藥師會診通過諾氏評估量表打分，分值達7分，為很可能有關(guān)，即具有客觀證據(jù)或定量檢測結(jié)果支持，提示患者消化道及泌尿系統(tǒng)出血及凝血功能異常與藥物相關(guān)。該病例在使用頭孢類藥物后同時出現(xiàn)血尿、低凝血酶原癥、消化道出血，在排除其他疾病因素后，考慮為藥物因素臨床報道比較罕見，臨床藥師利用諾氏評估量表得出與藥物相關(guān)性大的結(jié)論，為臨床疾病的診斷和治療提供了可靠依據(jù)。

2.3 病例3分析 金剛烷胺抗帕金森病機制主要是促進紋狀體多巴胺的合成和釋放，減少神經(jīng)細胞對多巴胺的再攝取，并有抗乙酰膽堿作用，從而改善帕金森病患者的癥狀。其常見的不良反應(yīng)對心血管系統(tǒng)、神經(jīng)及精神系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)均有影響，其中表現(xiàn)有外周性水腫及踝部水腫，但引起嚴重的外周性水腫比較少見。其作用機制不明確，可能與其影響機體中的多巴胺和兒茶酚胺相關(guān)[3]1257。舍曲林為選擇性 5?羥色胺（5?HT）再攝取抑制藥（SSRI），主要是抑制縫際區(qū)5?HT神經(jīng)放電，由此增強藍斑區(qū)活動，形成突觸后膜β受體與突觸前膜α2受體的低敏感化，通過抑制5?HT的再攝取，增加突觸間隙5?HT的含量而發(fā)揮抗抑郁的作用，不良反應(yīng)有神經(jīng)及精神系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、代謝∕內(nèi)分泌等方面的反應(yīng)，其中有血管性水腫、面部水腫的不良反應(yīng)[6]。該病例通過諾氏評估量表打分9分，表明該藥物與ADR的因果關(guān)系為肯定的，即具體客觀證據(jù)及定量檢測數(shù)據(jù)證實?；颊咴谂懦渌膊∫蛩睾罂紤]外周性水腫與藥物相關(guān)性大，患者基礎(chǔ)疾病多，服藥種類多，服藥時間長，在停用美多芭后改用金剛烷胺，并聯(lián)合舍曲林治療，此聯(lián)合可能會疊加ADR，加重外周性水腫的風(fēng)險，另外舍曲林為SSRI藥物，對人體的腦?腸軸神經(jīng)反應(yīng)影響明顯，進而影響患者消化系統(tǒng)水鹽代謝[7]。舍曲林、美多芭、金剛烷胺、安坦（苯海索）等藥物的聯(lián)合使用，因其對人體5?HT、多巴胺、兒茶酚胺等均有影響，藥物相互作用的疊加因素，更易出現(xiàn)嚴重的ADR，臨床用藥應(yīng)加強監(jiān)測，盡量減少用藥的種類，從而避免嚴重的ADR。

2.4 病例4分析 頭孢替安鈉為半合成二代頭孢菌素，是一類抗菌譜較為廣泛的抗生素之一，臨床主要用于預(yù)防手術(shù)后的感染、泌尿系的感染等，對G?桿菌和G+球菌具有較強的殺菌作用，在體內(nèi)無積蓄，主要以原形經(jīng)腎排泄，其次為膽汁排泄，其腎臟不良反應(yīng)偶有血肌酐和尿素氮升高、一過性血尿的報道，急性腎損害報道罕見，并且出現(xiàn)腎損害多與老齡、肝腎功能減退、腎血灌流不足等因素相關(guān)?？赡芩幬飫┝繉€體差異影響大，藥效閾值變窄造成藥物積蓄相關(guān)，腎損害多以腎小管損害、隱性血尿多見，少見特異質(zhì)體質(zhì)患者引起的腎小球病變。該例患者在手術(shù)后出現(xiàn)急性腎損害以大量血尿、血肌酐進行性升高為主要表現(xiàn)，并伴急性失血性貧血。臨床藥師根據(jù)患者病情、輔助檢查結(jié)果、影像學(xué)，考慮為手術(shù)后出血引起的可能性大，加上患者術(shù)后使用立止血針（注射用血凝酶）止血，該藥主要作用于血管破損部位，使血小板聚集形成血栓而止血，在泌尿道大劑量使用更易造成出血部位血凝塊的形成，因此該患者考慮為術(shù)后出血引起腎后性梗阻引起的可能性大。通過諾氏評估量表評分為2分，表示既屬于但又不能夠被充分證實，又不能被充分否定的情況，因此主要考慮患者疾病因素引起。醫(yī)生采納藥師意見后給予了二次手術(shù)，解除梗阻，患者腎功能逐漸恢復(fù)。該病例提示臨床藥師既要掌握藥物藥代動力學(xué)∕藥效、藥理知識及ADR等藥學(xué)知識，還要熟悉患者各種臨床輔助檢查及影像學(xué)知識，更需要有較強的臨床思維能力。

綜上所述，臨床藥師參與疑難病案會診及用藥分析，通過以上4個案例，利用諾氏評估量表，結(jié)合藥學(xué)知識，臨床思維能力及循證醫(yī)學(xué)原則，根據(jù)患者疾病及用藥進行了分析，對患者臨床癥狀與藥物是否相關(guān)，作出鑒別性分析，在鑒別疾病及癥狀是否與使用藥物相關(guān)提供有力依據(jù)，其會診結(jié)果對指導(dǎo)疾病治療起到了積極作用；諾氏評估量表對確定藥物使用和ADR因果關(guān)系具有重要作用；對疾病臨床癥狀與藥物是否相關(guān)的評價簡單直觀，易判斷，評價結(jié)果科學(xué)，值得臨床推廣。同時通過會診也提示臨床藥師在掌握藥學(xué)知識的同時還必須熟悉疾病知識和治療原則，從而豐富藥學(xué)思維、臨床藥學(xué)思維和臨床治療思維，最終提高服務(wù)于臨床的能力。