曾婷婷，歐陽南，何泉，周超

動脈粥樣硬化性心腦血管疾病是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者最主要的并發(fā)癥和首要死亡原因[1-3]。除高血壓、糖尿病、肥胖等傳統(tǒng)危險因素外，近年來國外研究發(fā)現(xiàn)，高磷血癥可能是歐美CKD患者動脈粥樣硬化性疾病的新型危險因素[4]。中國人群中雖然有散在類似的報道，但樣本量均較小，且在分析過程中未考慮其他多種混雜因素如高血壓、糖尿病等的影響[5]。因此，為了明確高磷血癥對中國CKD人群動脈粥樣硬化性疾病發(fā)生率的獨立影響，本研究選取了CKD患者438例，采用多因素logistic逐步回歸分析等統(tǒng)計學(xué)方法，探討高磷血癥與動脈粥樣硬化病變發(fā)生率的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科2013年1月－2016年2月住院的CKD患者922例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥40歲，明確診斷CKD 1-5期，血清磷、血肌酐及血脂等實驗室檢查齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：現(xiàn)在或既往患有自身免疫性疾病、腎臟腫瘤、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、家族性心腦血管病史者。根據(jù)上述922例CKD患者的基本情況，按照性別、年齡1:1配對原則納入438例CKD患者進(jìn)行研究。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院道德倫理委員會同意，所有入選對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 嚴(yán)格按照2016年歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會血脂異常管理指南(ESC/ESA)動脈粥樣硬化心血管疾病(包括冠心病、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、外周血管疾病、冠狀動脈造影及超聲檢查發(fā)現(xiàn)斑塊、主動脈瘤)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，將438例CKD患者分為動脈粥樣硬化(AS)組和非動脈粥樣硬化(non-AS)組。收集所有患者基本信息(如身高、體重、血壓、透析、吸煙史、飲酒史、冠心病、高血壓、糖尿病等)、血生化指標(biāo)[如血清磷、血清鈣、血清鎂、血脂、C反應(yīng)蛋白、血紅蛋白、肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶(CK-MB等)]，以及臨床藥物使用情況(如是否使用降血壓藥物、降磷藥物等)。根據(jù)血清磷水平四分位間距又將CKD患者分為4個亞組：＜1.22mmol/L、1.22～1.46mmol/L、1.47～1.78mmol/L及＞1.78mmol/L。將血磷水平＞1.46mmol/L者診斷為高磷血癥。比較AS組與non-AS組患者間一般情況、血生化指標(biāo)和臨床藥物使用情況對其動脈粥樣硬化發(fā)生率的影響。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，偏態(tài)分布計量資料采用M(Q)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以%表示，兩組間比較采用χ2檢驗；采用單因素logistic回歸分析不同血磷水平及其他因素與CKD患者動脈粥樣硬化發(fā)生率的相關(guān)性，再將各危險因素進(jìn)行多因素logistic逐步回歸分析排除混雜因素對結(jié)果的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 共納入CKD患者438例，男性占62.1%(272例)，女性占37.9%(166例)，平均年齡62.9歲，其中CKD 4－5期患者占82.2%(360例)，透析率為59.8%(262例)，總體高磷血癥患者占49.5%(217例)，降磷藥物使用率為31.7%(139例)。AS組與non-AS組比較，BMI、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、使用降磷藥物、血清鈣、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、脂蛋白、血紅蛋白、甲狀旁腺素及CK-MB水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；而CKD臨床分期、維持性透析和罹患高血壓與糖尿病、血糖控制良好，以及血清鎂、血清磷、肌紅蛋白、cTnt水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

2.2 單因素logistic回歸分析 將兩組患者一般情況及生化指標(biāo)進(jìn)行單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：維持性透析(P＜0.001，OR=2.00)及CKD 4－5期(P=0.003，OR=2.16)、高血壓史(P=0.007，OR=2.06)、使用降血壓藥物(P=0.005，OR=1.88)、糖尿病史(P＜0.001，OR=2.08)、血糖控制良好(P＜0.001，OR=2.24)和血清鎂(P=0.002，OR=6.52)、血清磷(P＜0.001，OR=2.24)，以及CKMB(P=0.034，OR=1.08)與CKD患者動脈粥樣硬化發(fā)生率呈明顯正相關(guān)。以血磷水平＜1.22mmol/L為對照，將不同程度的血清磷水平納入單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：血磷水平1.22～1.46mmol/L對CKD患者動脈粥樣硬化的發(fā)生沒有貢獻(xiàn)(P=0.239)；血磷水平1.47～1.78mmol/L及血磷水平＞1.78mmol/L與CKD患者動脈粥樣硬化發(fā)生明顯相關(guān)(P＜0.001，表2)。

表1 慢性腎臟病AS組與non-AS組基本情況比較Tab.1 Comparison of the baseline data between AS and non-AS group

2.3 多因素logistic逐步回歸分析 將上述單因素logistic回歸分析中438例CKD患者發(fā)生動脈粥樣硬化的各項危險因素進(jìn)行多因素logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示，血磷水平1.22～1.46mmol/L對CKD患者動脈粥樣硬化的發(fā)生無明顯影響(P=0.593)；血磷水平1.47～1.78mmol/L及血磷水平＞1.78mmol/L與CKD患者動脈粥樣硬化發(fā)生率呈正相關(guān)，并且隨著血磷水平增高，發(fā)生動脈粥樣硬化性疾病的風(fēng)險進(jìn)一步增加(血磷水平1.47～1.78mmol/L：OR=2.85，95%CI為1.53～5.31，P=0.001；血磷水平＞1.78mmol/L：OR=3.57，95%CI為1.90～6.76，P＜0.001)。同時多因素logistic逐步回歸分析結(jié)果也證實糖尿病病史與CKD患者動脈粥樣硬化發(fā)生率呈正相關(guān)(OR=2.10，95%CI為1.34～3.30，P＜0.001，表3)。

3 討 論

CKD患者的動脈粥樣硬化病變因其發(fā)生早、進(jìn)展快，又被稱為“加速性動脈粥樣硬化”[7]，其所引起的心腦血管疾病在CKD人群的發(fā)生率較普通人群高10～20倍，直接相關(guān)的死亡發(fā)生率約占CKD患者死因的40%[4]。既往研究表明血清磷較正常水平每增加0.32mmol/L，CKD患者心血管事件死亡發(fā)生率將增加10%[8]。另一項在歐美健康人群進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，血磷在正常范圍內(nèi)偏高的水平即與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生呈正相關(guān)[9-10]。在我國人群中，耿雪梅等[11]發(fā)現(xiàn)，血磷水平＞1.79mmol/L將明顯增加住院患者總體死亡發(fā)生率，但目前我國缺乏CKD人群高磷血癥與其動脈粥樣硬化危險性的相關(guān)研究。

表2 慢性腎臟病的單因素logistic回歸分析Tab.2 The results of univariate logistic regression analysis

(續(xù) 表)

表3 慢性腎臟病的多因素logistic逐步回歸分析Tab.3 The results of multivariate logistic stepwise regression analysis

本研究選取明確診斷CKD的患者438例并對其臨床資料進(jìn)行橫斷面分析。該人群高磷血癥發(fā)生率為49.5%，這與中國新疆維吾爾自治區(qū)血液透析患者的臨床流行病學(xué)研究中高磷血癥發(fā)生率的50%相近[12]。高膽固醇血癥、肥胖是動脈粥樣硬化的傳統(tǒng)危險因素，但在本研究中將CKD患者分為AS組和non-AS組后，其體重指數(shù)(BMI)和膽固醇及低密度脂蛋白水平在兩組間無明顯差異。分析其原因主要由于CKD患者長期處于慢性疾病消耗狀態(tài)，且普遍生活質(zhì)量較差[1]，其BMI和血脂水平普遍正常甚至偏低所致。

利用單因素logistic回歸分析的方法，我們發(fā)現(xiàn)維持性透析、CKD 4－5期、高血壓、使用降壓藥物、糖尿病、血糖控制情況、血清鎂以及血清磷水平是CKD患者動脈粥樣硬化的危險因素。通過四分位數(shù)法對血清磷水平進(jìn)行分層，我們還發(fā)現(xiàn)，血磷水平越高，其比值比越大，表明其危險性越高。進(jìn)一步采用多因素logistic逐步回歸分析排除維持性透析、高血壓、使用降壓藥物和血糖控制情況等混雜因素的影響后，證實血磷水平＞1.46mmol/L是CKD患者動脈粥樣硬化的獨立危險因素，并且隨著血磷水平增高，其動脈粥樣硬化的風(fēng)險進(jìn)一步加大。McGovern等[13]發(fā)現(xiàn)，在歐美CKD 3－5期患者中，血清磷＞1.50mmol/L是其患心血管疾病的危險因素，這與我們的研究結(jié)果相近。在基礎(chǔ)研究中，通過高磷飲食喂養(yǎng)建立ApoE基因敲除小鼠高磷血癥模型，結(jié)果證實高磷血癥能夠促進(jìn)小鼠體內(nèi)動脈粥樣硬化的發(fā)生[14]，而應(yīng)用鹽酸司維拉姆控制尿毒癥ApoE基因敲除小鼠血磷水平能夠明顯減輕其動脈粥樣硬化的程度[15]。以上動物實驗研究結(jié)果支持我們的研究結(jié)論，但目前高磷血癥致CKD人群動脈粥樣硬化的分子機制尚不清楚。

本研究通過對中國西南地區(qū)CKD患者臨床資料的橫斷面分析，探討了高磷血癥對動脈粥樣硬化發(fā)生的影響，并采用多因素logistic逐步回歸分析排除高血壓等傳統(tǒng)危險因素的影響，最終證實高磷血癥是中國CKD人群動脈粥樣硬化的獨立危險因素，且血磷水平越高，其患動脈粥樣硬化的風(fēng)險越大。本研究的局限性在于未能對CKD患者進(jìn)行長期臨床隨訪觀察，其血磷水平與動脈粥樣硬化性臨床事件或動脈粥樣硬化直接相關(guān)死亡的關(guān)系尚有待進(jìn)一步研究。下一步，筆者將對更大樣本量的CKD患者進(jìn)行前瞻性隨機對照研究，并評價平穩(wěn)有效的降磷治療對CKD患者動脈粥樣硬化發(fā)生率及其臨床事件的影響。