郭學敬，王民，師磊

(北京老年醫(yī)院泌尿外科，北京 100095)

老年泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤第1位的膀胱癌發(fā)病率在逐年上升，>85歲的老年患者其發(fā)病率甚至達69.77/10萬[1]。膀胱癌患者中大約70%是淺表性膀胱癌，隨著醫(yī)療技術快速發(fā)展，老年膀胱癌患者通過手術治療的概率顯著提高[2]。這類患者往往具有合并多種慢性疾病、器官儲備功能較差、手術風險大及圍術期突發(fā)死亡風險高等特點[3]，而經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是治療淺表性膀胱癌的首選手術方法，其不切除膀胱，可避免癌細胞的腹腔種植轉移，并可減輕患者痛苦，提高術后生活質(zhì)量，同時操作簡便，可以多次手術治療。膀胱癌術后復發(fā)率較高，為了降低復發(fā)率多在術后膀胱灌注化療藥物[4]。目前用于膀胱灌注的化療藥物種類較多，尋找療效好、副作用小而又安全的膀胱灌注化療藥物是術后治療的關鍵。膀胱熱灌注化療是提高化療藥物療效的一種有效方法，其通過高熱提高化療藥物的熱動力學效應，從而使化療和熱療相結合，可增強膀胱灌注化療藥物的療效。我們對90例老年淺表性膀胱癌患者先行TURBT，然后分別用吉西他濱(gemcitabine)和吡柔比星(pirarubicin)膀胱熱灌注化療，對2組患者的腫瘤復發(fā)率和不良反應發(fā)生率進行隨訪研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2012年4月至2015年4月在北京老年醫(yī)院泌尿外科行TURBT治療、術后病理證實為淺表性膀胱癌的老年患者90例，均無淋巴結及遠處轉移。其中男性65例，女性25例，年齡65～88歲，根據(jù)膀胱熱灌注化療藥物分為吉西他濱組和吡柔比星組，每組45例。納入標準：(1)≥65歲；(2)患者經(jīng)膀胱鏡活組織病理檢查證實為淺表性膀胱癌；(3)入院后常規(guī)檢查證實無遠處轉移。排除標準：(1)隨訪收集資料和病理組織學檢查資料不完整；(2)合并心力衰竭、呼吸衰竭、腎衰竭等嚴重疾病不能耐受手術及化療；(3)死亡原因非膀胱癌。

1.2 方法

2組患者均順利完成TURBT，術中無膀胱穿孔和膀胱破裂等嚴重并發(fā)癥發(fā)生，術后無明顯肉眼血尿。吉西他濱組患者術后6 h內(nèi)膀胱熱灌注吉西他濱。方法為吉西他濱1000 mg(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，H20030105)加入到0.9%氯化鈉溶液(中國大冢制藥有限公司，H12020010) 500 ml軟包裝中后被放入恒溫箱中，加熱10～14 min，使溫度為50℃?；颊呷∑脚P位，常規(guī)消毒會陰后留置18F三腔超滑抗菌導尿管，先將膀胱內(nèi)尿液排凈，然后將尿管與體腔熱灌注機相連，將尿管的中孔與熱灌注機進水端相連，側孔與出水端相連，將上面加熱到50℃(連接管有5℃～7℃衰減)的灌注液注入約300 ml，以患者有尿意為限，設置輸出溫度為45℃，以300 ml/min流量模式進行循環(huán)灌注，灌注過程中通過調(diào)節(jié)流速及溫度使灌注液溫度控制在42℃～44℃，治療時間1 h，完成后保留100 ml由患者自行排出。以同樣方法膀胱熱灌注1次/周，共8次。然后1次/月，持續(xù)1年。吡柔比星組患者術后6 h內(nèi)膀胱熱灌注吡柔比星。方法為把吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，H2006B02038) 40 mg加入到5%葡萄糖溶液(中國大冢制藥有限公司，H12020010) 500 ml軟包裝中后被放入恒溫箱中，加熱10～14 min，使溫度為50℃。方法同上，患者取平臥位，留置18F三腔超滑抗菌導尿管，與體腔熱灌注機相連，與吉西他濱組患者同樣的設置參數(shù)進行膀胱熱灌注1次。以同樣方法膀胱熱灌注1次/周，共8次，然后1次/月，持續(xù)1年。

1.3 評價指標

所有患者隨訪12～36個月，方式為電話詢問、門診復查及上門回訪，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)即結束隨訪。膀胱熱灌注化療藥物期間，每3個月復查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、泌尿系統(tǒng)彩超和膀胱鏡，及時記錄患者的無復發(fā)生存時間以及局部和全身不良反應。如果發(fā)現(xiàn)可疑病變，則行膀胱鏡下活組織病理檢查，明確腫瘤進展情況及是否復發(fā)。復發(fā)腫瘤仍為淺表性膀胱癌者行TURBT，根據(jù)病理結果采取相應的治療方案。第2、3年時每6個月做1次膀胱鏡檢查。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者年齡、性別、腫瘤個數(shù)、腫瘤大小、病理分級和TNM分期間差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性(P>0.05；表1)。

2.2 2組患者療效比較

全部病例隨訪12～36個月，吉西他濱組患者相比吡柔比星組患者12個月[8.89%(4/45)vs15.56%(7/45)]和36個月復發(fā)率[15.56%(7/45)vs28.89%(13/45)]差異無統(tǒng)計學意義(P=0.334，P=0.128)。吉西他濱組患者相比吡柔比星組患者的無復發(fā)生存時間長，差異具有統(tǒng)計學意義[(32.99±1.53)vs(27.71±1.95)個月，P=0.047；圖1]。

2.3 2組患者不良反應比較

2組患者均未出現(xiàn)白細胞減少、肝腎功能異常、骨髓抑制等嚴重不良反應。吉西他濱組患者相比吡柔比星組患者總不良反應發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計學意義[42.2%(19/45)vs97.8%(44/45)，P<0.05]。吉西他濱組患者血尿、尿痛、膀胱炎發(fā)生率與吡柔比星組患者差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表2)。

表1 2組患者基線資料比較

TNM: tumor, node, metastasis

圖1 2組患者Kaplan-Meier生存曲線

表2 2組患者不良反應比較

3 討 論

淺表性膀胱癌目前首選的治療方法是TURBT，因為術后復發(fā)率較高，為了降低術后復發(fā)率，常在術后膀胱灌注化療藥物。目前臨床應用的膀胱灌注化療藥物種類較多，但哪種藥物化療效果更好尚未達成共識。現(xiàn)在常用的膀胱癌灌注化療藥物主要有表柔比星、絲裂霉素C、吡柔比星、吉西他濱和羥喜樹堿等。吉西他濱是一種脫氧胞苷類似物，為特異性抑制細胞周期的新型化療藥物，其進入細胞后能和DNA及RNA整合，殺傷合成DNA的S期細胞，阻斷細胞由G1向S期增殖[5]。吉西他濱主要的抗癌機制包括：(1)通過直接和間接抑制細胞內(nèi)脫氧胞苷脫氨基酶的活性而發(fā)揮作用；(2)通過抑制脫氧胞苷激酶的活性而發(fā)揮作用。其分子量較大，不易被正常的膀胱黏膜吸收，但具有較高的血漿清除率，在體循環(huán)中能很快被清除，從而使全身毒性風險降低，患者耐受性較好。同時吉西他濱脂溶性較好，容易進入腫瘤細胞，可迅速在腫瘤細胞內(nèi)達到最大有效藥物濃度，有良好的抗腫瘤作用[6]。可能因為吉西他濱分子量大和具有良好的脂溶性，所以能在一定程度上減少膀胱灌注毒副反應的發(fā)生，因而不良反應如血尿、尿痛及膀胱炎的發(fā)生率較低。本研究患者TURBT后分別用吉西他濱和吡柔比星行膀胱熱灌注化療，隨后行長期膀胱熱灌注化療，療效和安全性對比結果表明：吉西他濱組患者血尿、尿痛、膀胱炎不良反應發(fā)生率與吡柔比星組患者比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；吉西他濱組總不良反應發(fā)生率(42.2%)與吡柔比星組(97.8%)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)

吡柔比星是臨床最常用的化療藥物之一，屬于細胞周期非特異性抗代謝類藥物，是新一代半合成蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，其能抑制DNA拓撲異構酶Ⅱ及DNA聚合酶活性，同時干擾DNA及mRNA的合成，阻斷G2期細胞增殖，從而抑制腫瘤增長。吡柔比星膀胱灌注時，僅少量吸收入血，毒性低，對心臟、肝腎及骨髓等副作用較其他化療藥物輕[7]。膀胱熱灌注化療是將化療和熱療相結合，在化療的基礎上，通過熱療來提高化療藥物的療效，從而降低膀胱癌術后的復發(fā)率。大量臨床試驗研究表明膀胱熱灌注化療能減緩膀胱癌的發(fā)展，降低膀胱癌的近期復發(fā)率。熱療能對細胞產(chǎn)生直接的毒性作用，影響細胞復制和凋亡過程中的相關細胞因子及蛋白質(zhì)。當溫度升高時，細胞DNA和蛋白質(zhì)的修復損傷能力會下降，溫度到達40℃～43℃時，細胞會發(fā)生可逆的損傷[8]。正常組織細胞比癌細胞的耐高溫能力更強，可耐受47℃約60 min，而癌細胞僅能耐受43℃約60 min。當溫度高于43℃時，癌細胞的蛋白質(zhì)會變性，細胞膜也會破損，進而骨架損毀，最終癌細胞凋亡，因而43℃被稱為癌細胞不可逆的臨界溫度[9]。因此通過控制化療藥物的溫度(44℃～46℃)，可使癌細胞凋亡而正常組織細胞只發(fā)生可逆損傷，從而提高化療藥物療效。

膀胱熱灌注能使膀胱內(nèi)分子運動加快，促進化療藥物的吸收，且在熱效應下腫瘤細胞更容易被消滅，從而達到事半功倍的效果。吉西他濱與吡柔比星相比作用機制不同，雖同屬DNA細胞毒性藥物，但吉西他濱具有脂溶性良好、分子量大等特性，在一定程度上減少了膀胱灌注毒副反應的發(fā)生。本研究吉西他濱組和吡柔比星組患者的無復發(fā)生存時間分別為(32.99±1.53)和(27.71±1.95)個月，吉西他濱組患者無復發(fā)生存時間長于吡柔比星組患者，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結果充分表明TURBT后吉西他濱膀胱熱灌注化療可治療老年淺表性膀胱癌，使膀胱癌的復發(fā)率降低，并且不良反應相對較少，值得在臨床大力推廣。