朱文茹，戴錦朝，柳炳吉，李進(jìn)英，江旭，于華#

1青島市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，山東 青島266042

2青島市腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，山東 青島266042

甲狀腺癌是一種常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤，其常見(jiàn)類(lèi)型為預(yù)后較好的乳頭狀癌及濾泡狀癌，但因發(fā)病早期無(wú)特異性癥狀和體征，故臨床診斷主要依賴常規(guī)體檢時(shí)的頸部觸診及超聲檢查[1]。早期診斷困難導(dǎo)致部分甲狀腺癌患者確診時(shí)已發(fā)展為晚期甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而嚴(yán)重影響疾病的治療。臨床針對(duì)甲狀腺癌主要采用手術(shù)切除的方案進(jìn)行治療，但甲狀腺全切除術(shù)并不能保證將所有的甲狀腺組織完全切除，且對(duì)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)效果較差[2]。本研究回顧性分析124例行甲狀腺全切除術(shù)的甲狀腺癌患者的臨床資料，旨在探究更好的清除甲狀腺殘留組織、殺傷潛在轉(zhuǎn)移灶、預(yù)防腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)的治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月至2016年3月于青島市中心醫(yī)院治療的行甲狀腺全切除術(shù)的甲狀腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為首次發(fā)現(xiàn)，此前未接受任何相關(guān)治療；②均經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查診斷為甲狀腺癌，且存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及周?chē)⑿∞D(zhuǎn)移灶；③既往體健，未合并高血壓、糖尿病、高血脂及冠心病等慢性疾病；④既往甲狀腺功能正常，無(wú)任何甲狀腺相關(guān)疾病，未服用任何甲狀腺素及相關(guān)制劑；⑤甲狀腺功能形態(tài)正常，無(wú)畸形或發(fā)育異常；⑥病歷資料齊全，包含本次研究所需檢測(cè)指標(biāo)且出院后隨訪記錄完善可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療過(guò)程中出現(xiàn)不可預(yù)料或與原發(fā)病無(wú)關(guān)的并發(fā)癥及臨床癥狀；②妊娠期或哺乳期女性；③因腫瘤細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)顱高壓或脊髓壓迫癥狀[3]；④具有抽煙、酗酒及吸毒史[4]；⑤因個(gè)人體質(zhì)原因?qū)е轮委熯^(guò)程中病情出現(xiàn)不可控的變化。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入124例行甲狀腺全切除術(shù)的甲狀腺癌患者。根據(jù)治療方案的不同將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組62例，觀察組患者接受甲狀腺全切除術(shù)聯(lián)合131I清甲治療，對(duì)照組患者僅接受甲狀腺全切除術(shù)治療。兩組患者的性別、年齡、體重、臨床分期及病理類(lèi)型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基本臨床特征

1.2 治療方法

在完善術(shù)前準(zhǔn)備、相關(guān)檢查并測(cè)定甲狀腺激素水平、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）水平、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，anti-TGAb）水平、血常規(guī)、尿常規(guī)及糞常規(guī)等的基礎(chǔ)上，兩組患者分別接受以下方案進(jìn)行治療。對(duì)照組患者接受甲狀腺全切除術(shù)且術(shù)后口服甲狀腺素進(jìn)行替代治療。觀察組患者在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上適當(dāng)降低甲狀腺素的應(yīng)用劑量甚至?xí)和Ｓ盟幹敝粱颊咴?～6周內(nèi)促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平達(dá)到30 μIU/ml以上，并聯(lián)合131I對(duì)可能存在的殘留甲狀腺組織及微小轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行清除。兩組患者均進(jìn)行6個(gè)月的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前和治療后晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者靜脈血5 ml，檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及TG水平。通過(guò)頸部超聲及131I全身顯像法檢測(cè)患者的轉(zhuǎn)移灶情況：轉(zhuǎn)移灶基本消失為治愈，轉(zhuǎn)移灶數(shù)量或體積較治療前減少50%及以上為有效，轉(zhuǎn)移灶數(shù)量或體積較治療前增多或減少不足50%為無(wú)效，轉(zhuǎn)移灶數(shù)量或體積較治療前增多50%及以上為惡化。比較兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期和1年復(fù)發(fā)率，統(tǒng)計(jì)兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)有序分類(lèi)變量的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清學(xué)指標(biāo)的比較

治療前兩組患者的VEGF和TG水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者的VEGF和TG水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較（±s）

組別觀察組（n=62）對(duì)照組（n=62）t值P值VEGF（pg/ml）治療前139.58±20.61 136.25±19.74 0.919 0.360治療后97.52±15.68 116.83±18.71 6.228 0.000 TG（μg/L）治療前137.41±20.86 142.59±22.35 1.334 0.185治療后103.76±18.42 135.18±21.75 8.680 0.000

2.2 近期療效的比較

治療后觀察組患者的近期療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.544，P=0.011）。（表3）

表3 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.3 遠(yuǎn)期療效的比較

治療后，觀察組患者的無(wú)進(jìn)展生存期為（19.68±2.53）個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的（15.42±2.19）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.024，P＜0.01）；觀察組患者的1年復(fù)發(fā)率為1.6%（1/62），低于對(duì)照組的12.9%（8/62），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.111，P＜0.05）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療過(guò)程中，觀察組患者眼睛干澀、味覺(jué)異常的發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但對(duì)癥處理后均可緩解。（表4）

表4 兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[ n（%）]

3 討論

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)較為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，因其發(fā)病早期無(wú)明顯的臨床癥狀及相關(guān)體征而難以做到早期診斷及治療，臨床確診主要依賴常規(guī)體檢時(shí)的頸部觸診及超聲檢查，而常規(guī)體檢的普及率尚有待提高，因此甲狀腺癌的早期診斷受到嚴(yán)重制約[5]。甲狀腺癌常見(jiàn)的病理類(lèi)型為乳頭狀癌及濾泡狀癌，臨床確診時(shí)多為中晚期，多數(shù)患者在原發(fā)灶周?chē)嬖诙鄠€(gè)微小轉(zhuǎn)移灶甚至已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此常規(guī)手術(shù)很難徹底清除腫瘤細(xì)胞[6-7]。術(shù)后甲狀腺素替代治療及TSH的抑制治療雖可緩解甲狀腺素缺乏癥狀并可減緩甲狀腺癌的復(fù)發(fā)及進(jìn)展，但仍有部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移細(xì)胞及遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶無(wú)法被殺死而出現(xiàn)復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響療效及患者的遠(yuǎn)期生存情況[8]。

有研究表明，甲狀腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶仍然具有攝取碘的生理功能，雖然其對(duì)碘的攝取功能較正常甲狀腺組織弱，但相對(duì)機(jī)體其他部位組織器官的細(xì)胞對(duì)碘的攝取率仍有明顯優(yōu)勢(shì)[9]。131I是一種具有放射性的碘同位素，其在不斷衰變的過(guò)程中可釋放β射線及γ射線，前者的組織穿透性很弱，因此可特異性殺傷碘攝取能力較強(qiáng)的組織細(xì)胞，后者的組織穿透性較強(qiáng)，可利用此特性將其作為示蹤劑以確定轉(zhuǎn)移灶的位置[10]。據(jù)報(bào)道，在甲狀腺組織切除不徹底且殘留甲狀腺清除效果不佳的情況下應(yīng)用131I進(jìn)行治療時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致殘留的具有較強(qiáng)碘攝取能力的正常甲狀腺組織大量攝取131I至患者頸部，從而造成頸部承受較大劑量的放射性射線照射，導(dǎo)致唾液腺受損、口干、味覺(jué)異常等不良反應(yīng)的發(fā)生，部分患者甚至?xí)霈F(xiàn)頸部水腫[11-12]。因此，采用131I對(duì)甲狀腺癌患者原發(fā)灶周?chē)奈⑿∞D(zhuǎn)移灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)在保證甲狀腺殘留組織切除徹底的前提下進(jìn)行，以達(dá)到絕大部分131I被腫瘤轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞攝取而發(fā)揮充分的抗腫瘤效果。

甲狀腺癌作為預(yù)后較好的惡性腫瘤之一，其臨床療效及遠(yuǎn)期生存率均較高，但也有研究表明甲狀腺癌患者的預(yù)后與其是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[13-14]。據(jù)報(bào)道，約50%的cN0期甲狀腺乳頭狀癌患者合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[15]。Mazzaferri和Jhiang[16]的研究證實(shí)，超過(guò)70%的甲狀腺癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。降低甲狀腺癌復(fù)發(fā)率的重點(diǎn)在于清除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞[17]。

TSH具有促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞對(duì)碘的攝取及甲狀腺素合成的生理功能，其對(duì)甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞的碘攝取功能同樣具有促進(jìn)作用，因此保證機(jī)體較高水平的血清TSH對(duì)131I治療具有重要意義[18]。但TSH同樣具有促進(jìn)甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞增殖和分裂的功能，因此在未接受131I治療或131I治療結(jié)束后，應(yīng)將TSH控制在較低水平以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和分裂以及疾病的復(fù)發(fā)[19]。

本研究結(jié)果表明，甲狀腺全切除術(shù)聯(lián)合131I治療甲狀腺癌可明顯提高治療效果，延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，雖可引發(fā)眼睛干澀及味覺(jué)異常等不良反應(yīng)，但經(jīng)對(duì)癥處理后均可緩解。有研究表明，甲狀腺全除切術(shù)聯(lián)合131I治療可顯著改善甲狀腺癌患者的預(yù)后[20]。131I在進(jìn)入甲狀腺全切除術(shù)后患者的機(jī)體后可特異性地被甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞攝取，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，對(duì)增強(qiáng)甲狀腺癌的治療效果、提高患者的遠(yuǎn)期生存率具有重要意義，本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究一致[21-22]。鑒于本研究樣本量有限，結(jié)果尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

綜上所述，甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞可大量攝取131I，從而被其衰變釋放的β射線及γ射線殺傷，對(duì)提高甲狀腺癌的治療效果，延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，降低治療后復(fù)發(fā)率具有重要意義，建議臨床在明確患者適應(yīng)證的情況下酌情推廣實(shí)施。