田素霞

[摘要]疫苗的運(yùn)輸需要保證嚴(yán)格的冷鏈環(huán)境，疫苗冷鏈環(huán)節(jié)的不完善，將會導(dǎo)致嚴(yán)重的質(zhì)量問題。本文應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理的方法對疫苗冷鏈運(yùn)輸?shù)母鱾€環(huán)節(jié)進(jìn)行系統(tǒng)評估，識別出了冷鏈運(yùn)輸過程中的風(fēng)險。通過對風(fēng)險級別高的冷鏈環(huán)節(jié)采取緩解措施，有效地將風(fēng)險降低到可接受水平，確保了疫苗的質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞]質(zhì)量風(fēng)險管理；疫苗；冷鏈運(yùn)輸；失敗模式影響分析

[中圖分類號] R95 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）6（b）-0164-05

Quality risk management study for vaccine cold chain transport

TIAN Su-xia

College of Life Science，F(xiàn)udan University，Shanghai 201106，China

[Abstract]The vaccine transportation should ensure strict cold chain environment.The problems of cold chain will lead to serious product quality issue.In this paper，by applying the method of quality risk management，the various aspects of the vaccine cold chain transportation and identified the risks in the cold chain transportation were systematically evaluated.Mitigation actions for cold chain high risks were implemented，and the risks to acceptable level were effectively reduced to ensure the quality of the vaccine.

[Key words]Quality risk management；Vaccine；Cold chain transport；Failure mode effect nalysis

疫苗是一種特殊的藥品，作為生物制品，對溫度有著特殊的要求。疫苗生物制品的特性使得其穩(wěn)定性和效價需要很嚴(yán)格的溫度條件保障。目前中國藥典2015版收錄的預(yù)防用生物制品中，絕大多數(shù)疫苗需要2～8℃冷藏、運(yùn)輸[1-2]。疫苗全程冷鏈涉及到生產(chǎn)商、運(yùn)輸商、各級疾控中心及接種點(diǎn)等多個環(huán)節(jié)，任何環(huán)節(jié)出錯都會導(dǎo)致疫苗的冷鏈出問題，使得疫苗效價不能保證，不僅起不到預(yù)防傳染病的作用，還可能引發(fā)傳染病的流行。疫苗使用人群廣泛，一旦發(fā)生問題，極易引發(fā)公眾高度關(guān)注，甚至演變?yōu)楣娊】滴C(jī)[3]。

良好的冷鏈系統(tǒng)是保證疫苗質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)國家免疫規(guī)劃不可缺少的重要條件。疫苗冷鏈環(huán)節(jié)的不完善，將會導(dǎo)致嚴(yán)重的質(zhì)量問題，影響用藥安全。2016年出現(xiàn)的影響巨大的山東疫苗事件，就是因?yàn)槔滏湷霈F(xiàn)了問題，給公共衛(wèi)生事業(yè)及人民健康帶來了巨大的隱患[4]。由于這起事件，2016年4月國務(wù)院緊急修訂了《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》[5]，新的法規(guī)明確了生產(chǎn)企業(yè)對疫苗全程冷鏈的管理責(zé)任。

然而目前在我國，醫(yī)藥冷鏈物流發(fā)展相對比較緩慢，設(shè)施相對落后，疫苗的全程冷鏈仍具有不少挑戰(zhàn)。疫苗生產(chǎn)企業(yè)只有應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理的方法才能對全程冷鏈進(jìn)行有效管理。風(fēng)險管理和冷鏈管理也是新版本《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）[6-7]的兩大特點(diǎn)，疫苗的冷鏈管理離不開質(zhì)量風(fēng)險管理的理念和方法[8-9]。

疫苗的冷鏈運(yùn)輸方式分為航空運(yùn)輸（空運(yùn)）和公路運(yùn)輸（陸運(yùn)、冷藏車運(yùn)輸）兩種運(yùn)輸方式。我國幅員遼闊，南北氣候差異大，東西距離遙遠(yuǎn)，對于冷鏈長距離運(yùn)輸帶來不少挑戰(zhàn)。同時，由于疫苗冷鏈運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境是動態(tài)的，即每次運(yùn)輸時冷藏車的車況、外界環(huán)境氣溫、路線、路況、航班安排等在不斷地發(fā)生變化，這種動態(tài)的、不斷變化的環(huán)境，給疫苗冷鏈運(yùn)輸?shù)目煽匦詭砭薮蟮奶魬?zhàn)，使得運(yùn)輸環(huán)節(jié)經(jīng)常出現(xiàn)冷鏈問題。疫苗冷鏈運(yùn)輸失敗的案例不光國內(nèi)頻發(fā)，在國外也是一個具有挑戰(zhàn)和經(jīng)常發(fā)生的問題[10]。冷藏車的驗(yàn)證和冷鏈保溫包的驗(yàn)證通常遵循《藥品經(jīng)營質(zhì)量規(guī)范》及《道路運(yùn)輸、食品與生物制品冷藏車安全要求及試驗(yàn)方法》（GB 29753-2013）[11]的指導(dǎo)，使用前對冷藏車輛和冷鏈保溫包進(jìn)行驗(yàn)證，但這一方法有其局限性，無法反應(yīng)動態(tài)的、不斷變化的全程冷鏈運(yùn)輸情況。質(zhì)量風(fēng)險管理的方法可以很好地對全程冷鏈進(jìn)行系統(tǒng)性的評估。本文應(yīng)用這一方法，識別冷鏈運(yùn)輸過程中的風(fēng)險并制訂風(fēng)險緩解計(jì)劃，為保障疫苗的冷鏈尋找解決方案，減少冷鏈“斷鏈”現(xiàn)象的發(fā)生，降低醫(yī)藥企業(yè)物流成本[12]，提高質(zhì)量保證水平，確保疫苗的供應(yīng)安全。

1疫苗冷鏈運(yùn)輸質(zhì)量風(fēng)險管理模型的建立

1.1質(zhì)量風(fēng)險管理方法概述

國際藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)組織（ICH）發(fā)布的Q9[13]中，對質(zhì)量風(fēng)險管理的定義是在整個產(chǎn)品生命周期（研發(fā)階段、商業(yè)化生產(chǎn)階段、退市階段）中采用前瞻或者回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。質(zhì)量風(fēng)險管理基本流程包括：確定質(zhì)量風(fēng)險項(xiàng)目→建立質(zhì)量風(fēng)險管理小組→啟動風(fēng)險管理程序→進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估→實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險控制→進(jìn)行風(fēng)險溝通→定期進(jìn)行評審回顧。質(zhì)量風(fēng)險管理是一種系統(tǒng)的管理方法[14]，應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理方法可以有效識別并控制冷鏈運(yùn)輸全過程的質(zhì)量風(fēng)險。

失敗模式影響分析（FMEA）是比較常用的質(zhì)量風(fēng)險管理工具。FMEA用于分析系統(tǒng)中每一個因素可能產(chǎn)生的故障模式及可能影響，并按嚴(yán)重程度（severity）和風(fēng)險發(fā)生的可能性（occurance）予以分類。FMEA關(guān)注于“事前預(yù)防”及“由下至上”。

1.2 FMEA工具的評分標(biāo)準(zhǔn)

對本次使用的FMEA工具評分指標(biāo)進(jìn)行定義，把風(fēng)險的嚴(yán)重程度（severity）、風(fēng)險發(fā)生可能性次數(shù)（occurrence）分別分成5類，評分為1～5分。風(fēng)險嚴(yán)重程度（severity）的分類方法詳見表1，風(fēng)險發(fā)生可能性（occurrence）的分類方法詳見表2。根據(jù)評分結(jié)果，風(fēng)險可以分為低風(fēng)險（RPN≤4分）、中等風(fēng)險（RPN>4分，RPN≤9分）、高風(fēng)險（RPN>9分，RPN≤12分）、極高風(fēng)險（RPN>12分）。4分或4分以下的風(fēng)險為低風(fēng)險，不需要采取緩解計(jì)劃。對于4分以上、9分及9分以下的中等風(fēng)險需引起重視，評估是否采取措施，降低風(fēng)險發(fā)生的可能性。對于9分以上的高風(fēng)險或12分以上的極高風(fēng)險應(yīng)制定緩解計(jì)劃，采取措施，減低風(fēng)險。

2疫苗運(yùn)輸過程中的冷鏈質(zhì)量風(fēng)險管理

本文中質(zhì)量風(fēng)險評估采用的方法是：將運(yùn)送到全國各個目的地的路線進(jìn)行比較，按照各個省份/地區(qū)的地理位置和氣候分布情況，選擇路程最遠(yuǎn)及溫度變化最大的城市作為代表。對選中的運(yùn)輸路線進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險分析，對識別出的風(fēng)險制訂緩解計(jì)劃。本文以上海為出發(fā)地，西藏、海南分別為目的地為例，選擇航空運(yùn)輸（空運(yùn)）、公路運(yùn)輸（陸運(yùn)、冷藏車運(yùn)輸）兩種運(yùn)輸方式進(jìn)行實(shí)際案例的質(zhì)量風(fēng)險分析。

2.1航空運(yùn)輸（空運(yùn)）路線的冷鏈質(zhì)量風(fēng)險管理

疫苗的航空運(yùn)輸適用于小批量貨物的緊急配送，或者是路途遙遠(yuǎn)，冷藏車運(yùn)輸不方便達(dá)到的情況。運(yùn)輸?shù)姆绞讲捎每者\(yùn)保溫包加冷藏車的方式?？者\(yùn)保溫包的設(shè)計(jì)一般包含運(yùn)輸紙箱、保溫箱、冷凍冰排/冰盒（-20℃～-10℃）、隔溫板及冷藏冰排/盒（+5℃）。由于外界環(huán)境氣溫四季變化大，空運(yùn)保溫包在使用時可以根據(jù)外界氣溫的變化選擇不同的冷凍冰+冷藏冰的組合，以保證疫苗產(chǎn)品始終處于2～8℃的范圍內(nèi)?？者\(yùn)保溫包在使用前應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證[15]，驗(yàn)證時需根據(jù)實(shí)際運(yùn)輸時的外界氣溫情況及在各種溫度下運(yùn)輸?shù)臅r間繪制溫度時間圖。在實(shí)施空運(yùn)保溫包的驗(yàn)證時，應(yīng)模擬這一溫度時間圖，確?？者\(yùn)全程產(chǎn)品仍能保持2～8℃。雖然空運(yùn)保溫包在使用前已進(jìn)行了驗(yàn)證，但在實(shí)際運(yùn)輸過程中仍有各種變化和異常情況，需要進(jìn)行空運(yùn)冷鏈的質(zhì)量風(fēng)險分析。

以出發(fā)地上海、目的地省份西藏（城市：拉薩）為例，運(yùn)輸路線是：上海冷庫-冷藏車公路運(yùn)輸-北京中轉(zhuǎn)倉庫-北京機(jī)場-航空運(yùn)輸-拉薩機(jī)場-客戶或配送企業(yè)倉庫卸貨，詳見圖1。對空運(yùn)過程的冷鏈進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估，對于中高風(fēng)險的項(xiàng)目制訂風(fēng)險緩解計(jì)劃，對緩解后的風(fēng)險進(jìn)行再評估，詳見表3。

2.2公路運(yùn)輸（陸運(yùn)、冷藏車運(yùn)輸）的質(zhì)量風(fēng)險管理

疫苗的公路運(yùn)輸（陸運(yùn)、冷藏車運(yùn)輸）多用于長距離的大批量貨物的配送，或者短途的多個收貨點(diǎn)的連續(xù)配送。我國幅員遼闊，長途運(yùn)輸距離很長，各地環(huán)境氣溫四季變化差異大。冷藏車在實(shí)際運(yùn)輸時一直處于動態(tài)變化中，尤其是長途運(yùn)輸，路況、車況、外界氣溫都有非常大的差異。冷藏車在使用前應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，但因?yàn)轵?yàn)證次數(shù)的局限性，驗(yàn)證時只能模擬幾種情況，對于其他各種復(fù)雜和極端情況，質(zhì)量風(fēng)險評估是一種有效的系統(tǒng)管理方法，可以有效識別和提前預(yù)防運(yùn)輸過程中的質(zhì)量風(fēng)險，制訂風(fēng)險緩解計(jì)劃/措施。

以出發(fā)地上海、目的地省份海南（城市：海口）為例，運(yùn)輸路線是：上海冷庫-冷藏車公路運(yùn)輸-海南中轉(zhuǎn)倉庫暫存-冷藏車公路運(yùn)輸-客戶卸貨/收貨，具體見圖2。對公路運(yùn)輸過程的冷鏈進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估，對于中高風(fēng)險的項(xiàng)目制訂風(fēng)險緩解計(jì)劃，對緩解后的風(fēng)險進(jìn)行再評估，詳見表4。

3疫苗冷鏈運(yùn)輸過程的改進(jìn)

根據(jù)前文對疫苗冷鏈運(yùn)輸?shù)娘L(fēng)險評估可以看出，疫苗的冷鏈運(yùn)輸雖然環(huán)節(jié)多，運(yùn)輸環(huán)境復(fù)雜，但通過對運(yùn)輸路線進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估，可以系統(tǒng)地找出冷鏈運(yùn)輸過程中的風(fēng)險點(diǎn)，通過緩解措施來控制和降低風(fēng)險，使得疫苗冷鏈運(yùn)輸可控，確保產(chǎn)品質(zhì)量。在不同的運(yùn)輸方式下，可以進(jìn)行以下方面的改進(jìn)。

3.1空運(yùn)路線的冷鏈質(zhì)量風(fēng)險管理

冷鏈空運(yùn)用的保溫包在驗(yàn)證時的保溫時間應(yīng)考慮因航班延誤等時段長；環(huán)境溫度范圍應(yīng)覆蓋暫存在停機(jī)坪上時夏季和冬季的環(huán)境溫度范圍。在使用冷鏈保溫包時，應(yīng)根據(jù)冷鏈保溫包的驗(yàn)證數(shù)據(jù)制訂冷鏈?zhǔn)褂玫臉?biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standard operation procedure，SOP），培訓(xùn)員工嚴(yán)格依據(jù)實(shí)時的氣候變化選擇相應(yīng)的冷鏈運(yùn)輸包裝。

在運(yùn)輸前應(yīng)合理規(guī)劃運(yùn)輸路線，為避免極端氣溫的影響，航班選擇時應(yīng)盡量避開貨物在停機(jī)坪停留的時間為夏季中午或冬季夜晚，避免極端氣溫。應(yīng)制訂應(yīng)急預(yù)案，如果不能按原計(jì)劃航班運(yùn)輸，則運(yùn)至2～8℃機(jī)場冷庫或配送商冷庫暫存。冷鏈運(yùn)輸時應(yīng)放置溫度計(jì)，對產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)時溫度監(jiān)控，并且每次發(fā)運(yùn)應(yīng)放置2個以上溫度計(jì)，或按總運(yùn)輸包裝的件數(shù)按比例放置溫度計(jì)，在貨物分航班運(yùn)輸時，確保每個航班的貨物都有溫度計(jì)進(jìn)行溫度監(jiān)測。

在收貨時與客戶提前做好溝通，確?？蛻裟軌蚣皶r收貨。培訓(xùn)收貨的客戶，卸貨后及時拆開運(yùn)輸包裝，取出冷凍冰盒，將疫苗移入冷庫或冰箱儲存。

3.2公路運(yùn)輸（冷藏車運(yùn)輸）的冷鏈質(zhì)量風(fēng)險管理

進(jìn)行冷藏車輛選擇時應(yīng)選擇性能穩(wěn)定的冷藏車，做好車輛的維護(hù)保養(yǎng)。企業(yè)應(yīng)建立已通過驗(yàn)證的車輛清單，每次使用前確認(rèn)車輛的驗(yàn)證狀態(tài)、維護(hù)保養(yǎng)狀態(tài)。車輛驗(yàn)證時，對運(yùn)輸路線的最熱和最冷季節(jié)進(jìn)行模擬驗(yàn)證，測試在最熱和最冷環(huán)境溫度下冷藏車的制冷/保溫能力是否滿足需求。制訂SOP，包括車輛的裝載形式，使得車輛的使用與驗(yàn)證時的狀態(tài)保持一致。在SOP中規(guī)定裝載的高度，在車廂內(nèi)對限高進(jìn)行標(biāo)識，加強(qiáng)人員培訓(xùn)。

放置溫度計(jì)對運(yùn)輸溫度進(jìn)行實(shí)時監(jiān)控、記錄。放置溫度計(jì)時應(yīng)進(jìn)行雙人復(fù)核，關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)放置額外的備用溫度計(jì)。對司機(jī)進(jìn)行培訓(xùn)，司機(jī)負(fù)責(zé)每小時實(shí)時監(jiān)控溫度波動情況，并對異常情況進(jìn)行匯報、按要求進(jìn)行處理。配送商車輛監(jiān)控中心實(shí)時監(jiān)控車載GPS溫度數(shù)據(jù)，并設(shè)置專人定時進(jìn)行人工監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)異常溫度進(jìn)行立即干預(yù)、調(diào)整。制訂應(yīng)急預(yù)案，使得在車輛故障等緊急情況下可以增派其他冷藏車支援，或移入最近的2～8℃冷庫進(jìn)行暫存。

當(dāng)卸貨環(huán)境溫度不在2～8℃時，應(yīng)對貨物進(jìn)行額外的冷鏈包裝，使得貨物在卸貨后進(jìn)入冷庫/冰箱前仍處于冷鏈保護(hù)中。限定冷藏車每次開門的最長時間，超出規(guī)定時間，需關(guān)門進(jìn)行保溫。收貨時與收貨人員提前進(jìn)行協(xié)調(diào)，盡快將貨物轉(zhuǎn)移至冷藏環(huán)境下儲存。

3.3疫苗冷鏈質(zhì)量風(fēng)險評估的定期回顧

質(zhì)量風(fēng)險管理的方法可以系統(tǒng)地識別、評估疫苗冷鏈運(yùn)輸過程中的風(fēng)險，并可通過一系列的緩解措施來控制、降低風(fēng)險。由于疫苗冷鏈運(yùn)輸?shù)母鱾€因素是不斷變化的，因此，需要對質(zhì)量風(fēng)險評估狀態(tài)進(jìn)行定期回顧。當(dāng)運(yùn)輸路線、冷鏈包裝等主要因素發(fā)生變化時，也應(yīng)重新進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估，以確保疫苗運(yùn)輸?shù)睦滏湶粩噫?，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

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（收稿日期：2018-02-06 本文編輯：祁海文）