萬慧穎，徐敏燕，吳冬梅

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院皮膚病性病研究所，四川 成都 610031)

隆突性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP)是皮膚科少見的一種間葉源性低度惡性腫瘤，發(fā)生于皮下，多呈結(jié)節(jié)狀，具有局部侵襲性，且易局部復(fù)發(fā)[1，2]。本文就28例DFSP的臨床特征、組織學(xué)特點、免疫組化表達等進行分析，討論其診斷和鑒別診斷要點，進一步降低臨床誤診率。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性收集四川省人民醫(yī)院皮膚性病研究所1993～2013年診斷的DFSP標(biāo)本，均為手術(shù)切除后的腫物組織，經(jīng)10%福爾馬林液固定，常規(guī)取材、脫水、石蠟包埋。由兩位高年資病理醫(yī)生參照Ackerman外科病理學(xué)[3]進行復(fù)診，去除有爭議的病例，最終納入28例，其中男17例，女11例，男女比例1.55∶1。臨床發(fā)現(xiàn)皮膚斑片、斑塊或隆起性結(jié)節(jié)5個月至10余年不等。

1.2方法提取篩選出的相應(yīng)病例蠟塊，取4 μm厚度做切片，蘇木素-伊紅(HE)染色，HE制成切片后行顯微鏡下形態(tài)學(xué)觀察。免疫組織化學(xué)染色采用Envision二步法。一抗包括CK、Vim、CD34、Des、SMA、CD68、S-100、HMB-45、P53、和Ki-67。相關(guān)抗體及DAB顯色試劑盒等由福建邁新及北京中杉金橋提供。同時選取已知陽性的組織切片做實驗陽性對照，相同切片以PBS代替一抗做空白對照。免疫組化按一抗的顯色定位不同，觀察細胞胞漿、胞膜或胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒狀著色視為陽性。并結(jié)合臨床和病理資料對28例DFSP進行歸納分析。

2 結(jié)果

2.1臨床特征發(fā)病年齡19～64歲，其中20歲以下1例，20～50歲23例，50歲以上4例，平均發(fā)病年齡(38.5±14.3)歲。病程5個月至10余年不等。發(fā)病部位為腹部10例，腰部8例，胸部5例，肩部2例、上臂、大腿后側(cè)、肘部各1例。臨床表現(xiàn)為生長緩慢的暗紅色、暗褐色、紫紅色斑塊或結(jié)節(jié)，隆起于皮面，局部可見瘢痕樣或萎縮性斑塊，直徑1.5～10.0 cm不等，質(zhì)地堅硬，部分可見表面破潰結(jié)痂(見圖1)。

2.2病理結(jié)果

2.2.1大體檢查 送檢腫物直徑1.5～10.0 cm，表面均有皮膚及皮下組織，質(zhì)地堅硬，形狀不規(guī)則。切面多為灰白色魚肉狀，未見明顯出血壞死。2例有局灶蜂窩狀改變。

圖1 隆突性皮膚纖維肉瘤大體表現(xiàn)

2.2.2鏡檢 本組病例以經(jīng)典型為主，占23例，粘液型3例，纖維肉瘤型2例。鏡下腫瘤位于真皮層，病變部位腫瘤細胞呈短梭形，彌漫生長，周邊界限不清，未侵及表皮，并與表皮形成狹窄的細胞疏松區(qū)。腫瘤中心細胞豐富，形態(tài)呈較為單一的短梭形，呈旋渦狀排列形成席紋狀或車輻狀結(jié)構(gòu)，細胞核細長，核分裂像多數(shù)<5/HPF，僅1例為9/HPF。泡沫狀細胞、多核巨細胞不明顯，可見脂肪細胞被包入瘤細胞內(nèi)形成蜂窩狀結(jié)構(gòu)。間質(zhì)出現(xiàn)多少不等的粘液樣變，粘液型者更為明顯(見圖2)。纖維肉瘤型可見部分細胞異型性明顯，核分裂增加，瘤細胞排列呈束狀、人字形或魚骨狀。其它鏡下表現(xiàn)還包括細胞異型、間質(zhì)炎性反應(yīng)等。見表1。

圖2 隆突性皮膚纖維肉瘤鏡下表現(xiàn)(HE，×100) a：表皮棘層增生，腫瘤與表皮之間可見細胞疏松區(qū)；b：豐富的梭形腫瘤細胞，呈典型的編席狀或車輻狀排列；c：腫瘤分割包裹皮下脂肪細胞，呈特征性的蜂窩狀排列；d：腫瘤間質(zhì)粘液樣變

表1 28例隆突性皮膚纖維肉瘤鏡下部分病理特征

2.2.3免疫組化染色 腫瘤細胞成分主要呈CD34和Vim彌漫強陽性表達，粘液型和纖維肉瘤型對CD34的表達稍弱。SMA部分病例見少量細胞散在表達，CD68在泡沫細胞和多核巨細胞中表達，CK、S-100、HMB-45、P53、Des均為陰性，Ki-67指數(shù)普遍<5%，纖維肉瘤型在10%左右(圖3)。見表2。

3 討論

隆突性皮膚纖維肉瘤是真皮和皮下間葉性腫瘤，本病于1890年首次報道，1925年Hoffman將其命名為DFSP。新的世界衛(wèi)生組織腫瘤分類認為它是表淺的低度惡性腫瘤[4]。約占軟組織肉瘤的6%[5]。容易局部復(fù)發(fā)，但轉(zhuǎn)移率低。DFSP的起源仍無定論，目前認為，隆突性皮膚纖維肉瘤及其亞型來源于纖維母細胞[6]。

DFSP通常出現(xiàn)在青年或中年，男性略多，發(fā)病高峰20～50歲[7]。也有證據(jù)顯示兒童時期起病，青年時期變得明顯。甚至還有先天發(fā)病的報道[8，9]。腫瘤最常發(fā)生在軀干，包括胸、背、腹壁。其次為四肢及頭頸部[10]。其它部位少見。本病的發(fā)病原因尚不明確，遺傳、疫苗接種、手術(shù)瘢痕和創(chuàng)傷等均可能與腫瘤的發(fā)生有關(guān)[11，12]。DFSP通常表現(xiàn)為皮膚斑塊狀的實性結(jié)節(jié)，具有緩慢而持續(xù)生長的病史，常持續(xù)數(shù)年或數(shù)十年。皮損特點缺乏特異性[13]，以無痛性皮膚腫塊為主要癥狀。早期病變界限清楚，為孤立、較硬的斑疹，周圍呈紅色、褐色或正常膚色，可類似于局限性硬皮病或硬化型基底細胞癌。腫瘤進展緩慢，最終發(fā)展成典型的隆突形態(tài)，在斑塊狀的基底之上長出大小不一的一個或數(shù)個結(jié)節(jié)，質(zhì)地較為堅實。臨床易被誤認為良性腫瘤而延誤治療。因此，早期病理診斷尤為重要。使用細針抽吸，可以診斷或至少懷疑為DFSP[14]。

圖3 隆突性皮膚纖維肉瘤免疫組化表達 a：Vim腫瘤細胞強陽性表達(Envision，×100)；b：CD34腫瘤細胞彌漫陽性表達(Envision，×400)；c：SMA部分病例灶性表達(Envision，×400)；d：Ki-67陽性指數(shù)低(Envision，×100)。

表2 28例隆突性皮膚纖維肉瘤免疫組化陽性染色結(jié)果 (例)

DFSP幾乎都位于真皮，常由真皮侵犯皮下組織。整體而言，這類腫瘤比良性纖維組織細胞瘤大得多，但是不能僅依據(jù)大小就做出或排除DFSP的診斷。多數(shù)切除的DFSP，表現(xiàn)為質(zhì)硬的斑塊伴有一個或多個相關(guān)結(jié)節(jié)。多發(fā)性皮膚隆起和皮下腫物較常見于復(fù)發(fā)性腫瘤。腫瘤切面灰白色、質(zhì)硬，個別區(qū)域顯示凝膠或半透明形態(tài)。有時可見出血和囊性變，很少見到壞死。

DFSP按組織學(xué)形態(tài)可分為經(jīng)典型、粘液型、色素型、顆粒細胞型、纖維肉瘤型、萎縮型、硬化型、柵欄狀和Verocay小體型、伴有巨細胞纖維母細胞樣區(qū)域型等10多個亞型[13]。其中以經(jīng)典型最為多見，纖維肉瘤型預(yù)后最差，有較高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移趨勢[15]。鏡下DFSP典型表現(xiàn)為腫瘤彌漫浸潤真皮層，侵及皮下組織，尤其是沿脂肪的纖維分隔帶。表皮通常不受累，腫瘤的淺表與表皮間常見狹窄的腫瘤細胞稀疏區(qū)，稱分界區(qū)(Grenz zone)。腫瘤中心由致密、一致、纖細、異型性低的梭形細胞組成，排列成編席狀、旋渦狀或車輻狀。腫瘤細胞常緊密包繞汗管、毛囊等皮膚附屬器，但不破壞它們。細胞核多形性不明顯，具有較低的核分裂活性。有些腫瘤具有明顯的粘液性基質(zhì)。腫瘤周邊表淺區(qū)域細胞密度降低，梭形細胞被真皮膠原分割。深在區(qū)域梭形細胞增生，包繞脂肪組織，形成蜂窩狀結(jié)構(gòu)。少數(shù)病例可見泡沫細胞、炎性細胞以及類似于巨細胞纖維母細胞瘤的巨細胞等。有時可見獨特的粘液樣結(jié)節(jié)，粘液樣結(jié)構(gòu)可以是局灶性，有時也可以是腫瘤的顯著特點[16]。間質(zhì)炎細胞較少，偶可見大片淋巴細胞及漿細胞浸潤。纖維肉瘤型DFSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)為纖維肉瘤樣區(qū)域超過腫瘤的5%[13]；粘液樣型DFSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)是粘液樣區(qū)域需占腫瘤的50%以上[17]；色素型DFSP也稱為Bednar瘤，除了具有一般DFSP的所有表現(xiàn)外，還有數(shù)量不等的樹突狀細胞，這些細胞含有大量黑色素。有文獻報道10%-15%的DFSP會向纖維肉瘤轉(zhuǎn)化[18]，纖維肉瘤病變區(qū)域不再呈席紋狀生長，而呈典型的青魚骨樣。有時DFSP可向更加多形性的惡性纖維組織細胞瘤或軟組織惡性巨細胞瘤發(fā)展[19]。

免疫組化上，腫瘤細胞對波形蛋白、肌動蛋白(局灶且不穩(wěn)定)和CD34(很強且穩(wěn)定)呈陽性反應(yīng)[20]，而對S-100、HMB-45、CK、EMA、Des等標(biāo)記陰性。但需要特別注意的是，CD34和Vim的表達并非特異，診斷時必須結(jié)合光鏡形態(tài)學(xué)綜合判斷。

近年來，隨著細胞遺傳學(xué)及分子病理技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)在90%的DFSP病例中，有t(17；22)(q22；q13)染色體易位，從而導(dǎo)致17號染色體上膠原基因的I型α鏈和22號染色體上的血小板源性生長因子β相互融合，產(chǎn)生COL1 A1/PDGFB融合基因，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[21，22]。通過FISH或RT-PCR檢測方法，幾乎所有DFSP包括各種亞型，其中包括存在高度惡性區(qū)域的DFSP都能檢測出融合基因COL1 A1和PDGFB這種特征性染色體[23，24]。因此，檢測DFSP中的COL1 A1/PDGFB融合基因的表達對DFSP的診斷有重要價值[25]。

DFSP在鏡下應(yīng)與以下腫瘤相鑒別：①纖維組織細胞瘤或皮膚纖維瘤：本病通常較小，有表皮增生，瘤細胞由成纖維細胞構(gòu)成，但是較少延伸到脂肪小葉。②神經(jīng)纖維瘤：腫瘤細胞排列稀疏，呈波紋狀，可見現(xiàn)觸覺樣小體，免疫組化S-100陽性，CD34陰性。③纖維肉瘤：此腫瘤多位于四肢深部軟組織，呈特征性的“人字形”或“魚骨樣”排列，異型性明顯，核分裂易見，CD34陰性。④惡性纖維組織細胞瘤：多見于老年患者，生長迅速，顯示較高程度的細胞非典型性、多形性和分裂活性，常見壞死，CD34陰性。⑤粘液性脂肪肉瘤：與粘液性隆突性皮膚纖維肉瘤的區(qū)別在于無編席狀或車輻狀結(jié)構(gòu)、存在脂母細胞、CD34陰性以及深層軟組織侵犯。此外，臨床上還應(yīng)與硬斑病、萎縮性皮膚病、血管瘤等相鑒別。

DFSP的自然病程特點是小范圍切除后極易局部復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)率可高達26%～60%[11，21]。但罕見有局部淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移，文獻有轉(zhuǎn)移至肺的報道[26]。臨床治療以局部手術(shù)切除為主，并適當(dāng)擴大范圍2～3 cm。Mohs外科手術(shù)具有高治愈率和手術(shù)創(chuàng)面小兩大優(yōu)勢[27]，基本原則是在腫瘤切除干凈的前提下最大限度的保留正常組織及功能。本組DFSP均行腫物單純切除或擴大切除術(shù)，部分患者經(jīng)我院活檢確診后回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，切緣無法估計。28例患者中失訪6例，其余22例隨訪，復(fù)發(fā)4例，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者，患者均健在。