耿夢文，顧 銘，邊經(jīng)緯，王苑穎，盛利霞，倪國新，羅艷琳*

(1.首都醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 2014級(jí)長學(xué)制臨床醫(yī)學(xué), 北京 100069； 2.首都醫(yī)科大學(xué) 神經(jīng)生物學(xué)系, 北京 100069； 3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬安定醫(yī)院 中國藥物依賴中心, 北京 100009； 4.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科, 福建 福州 350005)

海洛因依賴可對依賴者的注意力、瞬時(shí)記憶、短時(shí)記憶能力及解決問題等認(rèn)知功能產(chǎn)生一定損害[1]。其中，海洛因依賴者的反應(yīng)抑制能力也會(huì)受到明顯損傷[2- 3]。反應(yīng)抑制是指抑制不符合當(dāng)前需要或不恰當(dāng)行為的能力[4]。這一功能缺陷與沖動(dòng)性覓藥行為密切相關(guān)，可能是毒品持續(xù)使用和復(fù)吸的一個(gè)重要原因[5]。

海洛因依賴者認(rèn)知缺損程度也與依賴時(shí)間長短有關(guān)。如海洛因依賴時(shí)間越長，依賴者在數(shù)字廣度實(shí)驗(yàn)、愛荷華賭博任務(wù)等表現(xiàn)也相對越差[1,6]。但不是所有研究贊同上述觀點(diǎn)，曾有實(shí)驗(yàn)按依賴年限分組而未發(fā)現(xiàn)海洛因依賴者的行為缺陷與時(shí)間有關(guān)[7]。因此，藥物依賴時(shí)間的增加是否會(huì)加深海洛因依賴對認(rèn)知功能的影響仍需要進(jìn)一步探討。本研究采用信號(hào)停止任務(wù)對不同依賴時(shí)間的慢性海洛因依賴者反應(yīng)抑制功能進(jìn)行評(píng)估。

1 材料與方法

1.1 研究對象

海洛因依賴組患者為2013年9月至2014年9月在中國藥物依賴治療中心招募的海洛因依賴者。入組標(biāo)準(zhǔn)：1)符合DSM-IV的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)經(jīng)戒斷癥狀量表測評(píng)評(píng)分小于140分；3)海洛因使用史超過半年；4)MMSE測驗(yàn)正常；5)右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)急性海洛因中毒；2)濫用時(shí)間大于25年；3)合并物質(zhì)濫用(包括急性酒精中毒、酒精依賴)；4)精神障礙疾病。共入組受試者40例，年齡18～55歲，男36例，平均(37.9±8.7)歲，女4例，平均(30.0±8.3)歲。將海洛因依賴者按依賴年限分為短時(shí)程海洛因依賴組(short-term group, ST組，1～5年)和長時(shí)程海洛因依賴組(long-term group, LT組，6～25年)。ST組和LT組在海洛因依賴時(shí)間(t=-6.56，P<0.001)、戒斷次數(shù)(t=-4.37，P<0.001)和首吸年齡(t=2.32，P=0.026)上存在差異。

同期在首都醫(yī)科大學(xué)以及附屬宣武醫(yī)院的后勤人員中招募健康對照。入組標(biāo)準(zhǔn)：1)性別、年齡、文化程度與海洛因依賴組匹配；2)MMSE測驗(yàn)正常；3)右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)精神障礙疾?。?)顱腦外傷史；3)任何物質(zhì)依賴、濫用史。共入組40例，年齡25～52歲，平均(35.3±9.1)歲，其中男37例，平均(34.9±9.5)歲，女4例，平均(39±4.9)歲。

各組別年齡、性別和受教育年限均無差異。本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 工具

1.2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)備及材料:本研究設(shè)備采用17寸標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算機(jī)，屏幕分辨率為1 024×768，屏幕刷新率設(shè)定為100 Hz。實(shí)驗(yàn)中被試坐于實(shí)驗(yàn)桌前，眼睛距離電腦屏幕58 cm，視角為15°×4°。實(shí)驗(yàn)材料選取菱形、矩形、圓形和三角形4種幾何圖形作為實(shí)驗(yàn)材料，圖片寬15 cm，高4 cm，視角為15°×4°。圖形顏色為黑色，均由Flash8.0軟件制作生成。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)程序和任務(wù):參照文獻(xiàn)[5]，實(shí)驗(yàn)程序使用E-prime(Psychology Software Tools，INC)編制，以鼠標(biāo)左右鍵作為反應(yīng)鍵。

實(shí)驗(yàn)由GO試次(反應(yīng)試次)和NOGO試次(不反應(yīng)試次)組成。在GO試次中，屏幕中央首先呈現(xiàn)黑色提示圖形“+”500 ms，提示消失后呈現(xiàn)實(shí)驗(yàn)刺激2 500 ms。要求受試者對實(shí)驗(yàn)刺激進(jìn)行準(zhǔn)確并快速的反應(yīng)(按鼠標(biāo)左鍵)。若受試者3 000 ms內(nèi)沒有做出反應(yīng)，刺激物自動(dòng)消失，該次實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目記為錯(cuò)誤?？瞻椎却?00 ms后，開始下一個(gè)實(shí)驗(yàn)試次。在NOGO試次中，呈現(xiàn)反應(yīng)信號(hào)刺激后，經(jīng)一可控SOA后出現(xiàn)停止信號(hào)刺激，要求受試者在本試次中抑制住原有的按鍵沖動(dòng)，不做任何按鍵反應(yīng)。SOA為可變的200、400、600和800 ms。如果按鍵反應(yīng)，則計(jì)為錯(cuò)誤。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

記錄并統(tǒng)計(jì)受試者對實(shí)驗(yàn)刺激圖片的正確率與反應(yīng)時(shí)數(shù)據(jù)。使用SigmaStat 3.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對NOGO試次的正確率進(jìn)行3(海洛因依賴年限：ST組、LT組和對照組)×4(SOA：200、400、600和800 ms)的雙因素方差分析，并對GO試次中的正確率和反應(yīng)時(shí)進(jìn)行單因素方差分析。事后檢驗(yàn)均使用Holm-Sidak法。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

對照組、ST組和LT組年齡、受教育年限、愛丁堡利手量表和簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)得分(表1)。

2.2 NOGO試次

對正確率進(jìn)行海洛因依賴年限3(對照組、ST組和LT組)×SOA 4(200、400、600和800 ms)雙因素方差分析。海洛因依賴年限主效應(yīng)顯著[F(2,3)=13.63，P<0.001]，正確率隨海洛因依賴年限增加而降低。SOA主效應(yīng)顯著[F(3,2)=66.99，P<0.001]，正確率隨SOA延長而降低；海洛因依賴年限與SOA因素之間的交互效應(yīng)不顯著[F(2,3)=1.09，P=0.367]。

SOA為400、600和800 ms時(shí), LT組正確率明顯低于對照組(P<0.05)，即LT組反應(yīng)抑制能力顯著差于對照組(表2)。

2.3 GO試次

對正確率和反應(yīng)時(shí)進(jìn)行單因素方差分析。在正確率中，ST組、LT組和對照組的海洛因依賴因素主效應(yīng)不顯著。在反應(yīng)時(shí)中，海洛因依賴因素主效應(yīng)顯著(F=18.48，P<0.001)，即反應(yīng)時(shí)隨海洛因依賴時(shí)間增加而延長。

ST組和LT組反應(yīng)時(shí)均顯著長于與對照組(P<0.05)，且LT組反應(yīng)時(shí)顯著長于ST組(P<0.05)(表3)。

3 討論

本研究采用檢測反應(yīng)抑制能力的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)范式——信號(hào)停止實(shí)驗(yàn)對海洛因依賴者進(jìn)行測試，實(shí)驗(yàn)包括NOGO試次和GO試次兩部分。在本實(shí)驗(yàn)NOGO試次中，海洛因依賴者在SOA為400、600和800 ms處反應(yīng)抑制能力損傷嚴(yán)重，正確率明顯低于健康對照者。但在SOA為200 ms處，未觀測到這一差異。此結(jié)果可能與抑制難度 (SOA時(shí)長)存在一定關(guān)系。隨著SOA的延長，實(shí)驗(yàn)難度逐步提升，海洛因依賴者反應(yīng)抑制能力的缺陷愈發(fā)凸顯，當(dāng)SOA超過一定時(shí)長后，抑制難度的改變就會(huì)引起受試者實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)的較大下降。此影響在其他研究[8- 9]中也曾有所體現(xiàn)。例如在較低抑制難度時(shí)(<350 ms)，未發(fā)現(xiàn)海洛因依賴組與健康人群間明顯的行為差異[8]；將難度提升至500 ms后，海洛因依賴組成績立即出現(xiàn)大幅下降[9]。

MMSE.mini-mental state examination.

表2 NOGO試次中不同信號(hào)停止延遲時(shí)，對照組、ST組和LT組的正確率Table 2 Accuracy of control, ST and LT group under different SOAs in NOGO

*P<0.05 compared with control group.

表3 GO試次中對照組、ST組和LT組的正確率和反應(yīng)時(shí)

*P<0.05 compared with control group;#P<0.05 compared with ST group.

本研究還發(fā)現(xiàn)，依賴海洛因年限越長，反應(yīng)抑制損傷程度越深，主要表現(xiàn)為超過5年依賴史的依賴者在NOGO試次中表現(xiàn)更差。類似的結(jié)果也在以往藥物濫用研究中被發(fā)現(xiàn)，例如，阿片類藥物、大麻和可卡因依賴者在執(zhí)行反應(yīng)抑制相關(guān)實(shí)驗(yàn)[10- 11](如停止信號(hào)實(shí)驗(yàn)、卡片分類測驗(yàn)和STROOP實(shí)驗(yàn))時(shí)，依賴年限越長，實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)越差，表明其反應(yīng)抑制能力的損傷也越大。本研究認(rèn)為，這一現(xiàn)象的產(chǎn)生可能與海洛因依賴對相關(guān)腦區(qū)的影響有關(guān)。既往研究不僅發(fā)現(xiàn)海洛因依賴者反應(yīng)抑制關(guān)鍵腦區(qū)——前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)區(qū)域內(nèi)功能性連接明顯減弱[12- 13]，更發(fā)現(xiàn)依賴年限越長，其ACC腦區(qū)功能性連接越弱，灰質(zhì)越薄的現(xiàn)象[14- 15]，表明海洛因依賴者的反應(yīng)抑制損傷程度可能與其腦結(jié)構(gòu)變化相關(guān)。

相較于以正確率體現(xiàn)受試者反應(yīng)抑制能力的NOGO試次，本研究GO試次則通過正確率和反應(yīng)時(shí)檢測受試者的執(zhí)行功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性海洛因依賴者反應(yīng)時(shí)長于對照組，說明海洛因依賴還影響了依賴者執(zhí)行功能的加工速度，證實(shí)了以往的研究成果[2- 3]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)慢性海洛因依賴對反應(yīng)抑制能力有顯著損傷，且海洛因依賴年限越長，反應(yīng)抑制能力受損傷程度越大。