王 欣 劉亞奇 崔愛民 張自琴 李曉玉 柏 楠*

(1.北京積水潭醫(yī)院普通外科， 北京 100096; 2.北京積水潭醫(yī)院干部科，北京 100035)

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(primary hyperparathyroidism，PHPT)主要是由于甲狀旁腺自身病變使PTH異常升高導(dǎo)致的鈣磷代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致骨病變、泌尿系結(jié)石，嚴(yán)重時(shí)伴高鈣危象，危及生命，目前認(rèn)為是僅次于糖尿病、甲狀腺疾病之后的第三大內(nèi)分泌疾病[1]。臨床表現(xiàn)無特異性，致使多漏診、誤診[2]，患者多經(jīng)歷曲折的診治過程，造成疾病的進(jìn)展及額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。筆者依據(jù)北京積水潭醫(yī)院的骨科優(yōu)勢，臨床中發(fā)現(xiàn)較多的骨型PHPT患者，在此將其進(jìn)行臨床特點(diǎn)分析，以期患者能從診治中獲益。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集北京積水潭醫(yī)院2010年1月至2018年3月普外科診治的167例PTPH患者，包含了手術(shù)及非手術(shù)病例，排除繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(以下簡稱甲旁亢)、三發(fā)性甲旁亢及假性甲旁亢等。男性59例(35.3%)，女性108例(64.7%)，男女比例為1∶1.8，年齡14～86歲，平均年齡(48.7±16.5)歲。手術(shù)治療患者152例，占91%，其平均年齡(47.7±15.8)歲，7例患者因心腦血管疾病(擴(kuò)張性心肌病、急性腦梗死)未行手術(shù)，2例患者為外院微波治療失敗復(fù)查且未行手術(shù)，1例因同時(shí)發(fā)現(xiàn)肺癌先行肺癌治療，1例因合并特發(fā)性血小板減少性紫癜未行手術(shù)，4例無癥狀患者自決暫不手術(shù)，其中1例考慮為異位至氣管后囊腫，密切觀察。分析患者的一般資料、臨床表現(xiàn)及處理情況，術(shù)前影像定位檢查，再次手術(shù)資料及術(shù)中標(biāo)本病灶濕質(zhì)量、術(shù)后病理、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)等。

1.2 定位檢查

術(shù)前患者均行影像定位檢查，包括甲狀旁腺彩超、頸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)平掃或增強(qiáng)、甲狀旁腺發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(emission computed tomography，ECT)顯像即99 mTc-甲氧基異丁基異腈(MIBI)雙時(shí)相顯像檢查，結(jié)合術(shù)后情況分析術(shù)前影像檢查的診斷率。頸部CT需結(jié)合其橫斷面、冠狀面、矢狀面。

1.3 再次手術(shù)資料

11例(6.6%)患者為再次手術(shù)，其中4例次為原手術(shù)失敗，均為異位病灶，再行定位后手術(shù)成功，其余7例次為術(shù)后復(fù)發(fā)。手術(shù)最長間隔時(shí)間為18年，最短間隔時(shí)間為12 d，即術(shù)后PTH及血鈣無明顯改善，再次定位手術(shù)。1例為外院術(shù)后復(fù)發(fā)行射頻治療后再次復(fù)發(fā)至本院行手術(shù)。5例患者因異位再次手術(shù)，占再次手術(shù)者45.5%，其中4例為異位至縱隔曾行開胸或胸腔鏡手術(shù)，1例定位于右下頜下腺，第一次手術(shù)失敗，再次定位考慮異位至左腮腺深方頸內(nèi)血管后方，1個(gè)月后第2次手術(shù)成功。4例患者為左側(cè)甲狀旁腺病變，占再次手術(shù)患者的36.4%，其中2例考慮甲狀旁腺癌復(fù)發(fā)；1例患者為右側(cè)甲狀旁腺病變，左右側(cè)占比為4∶1。

1.4 手術(shù)情況

152例病例手術(shù)均于北京積水潭醫(yī)院完成，5例為聯(lián)合胸外科，其中2例為全身麻醉下開胸手術(shù)，3例為全身麻醉下胸腔鏡手術(shù)，其他患者均為普外科手術(shù)。麻醉方式在2014年以前選擇頸叢麻醉，2014年以后均采用全身麻醉。手術(shù)切口選擇需結(jié)合其術(shù)前定位，若定位于頸部，則采用常規(guī)頸部胸骨上順皮紋弧形切口，若存在異位，需結(jié)合異位部位適當(dāng)選擇切口，如異位至下頜，行沿下頜橫切口或沿胸鎖乳突肌縱切口，如異位至縱隔，則需胸骨劈開開胸手術(shù)或胸腔鏡手術(shù)。定位位于頸部的患者，術(shù)中逐層切開達(dá)甲狀腺外科被膜后，經(jīng)甲狀腺注入0.2～0.3 mL納米碳注射液行甲狀旁腺負(fù)顯像。術(shù)中全程探查顯露保護(hù)喉返神經(jīng)，尤其對于再次手術(shù)患者，需考慮到粘連的影響，更應(yīng)注意對喉返神經(jīng)的保護(hù)，對于甲狀腺粘連難以分離者，可以切除部分甲狀腺組織。術(shù)中難以確定是否為甲狀旁腺組織時(shí)，可行快速冰凍病理檢查，若術(shù)中冰凍病理提示甲狀旁腺癌，則應(yīng)行整塊切除，包括癌腫及其周圍浸潤組織、同側(cè)甲狀腺腺葉及峽部，并行同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，若術(shù)前影像檢查提示甲狀旁腺增生，應(yīng)行3個(gè)半切除。病灶離體20～30 min留取靜脈血，測PTH及骨生化指標(biāo)，包含血鈣及堿性磷酸酶。

根據(jù)術(shù)后病理分為甲狀旁腺增生組、甲狀旁腺腺瘤組和甲狀旁腺癌組，將術(shù)中切除的病灶濕質(zhì)量及PTH值分組進(jìn)行分析。

1.5 術(shù)后病理

152例手術(shù)患者中，20例(13.2%)為增生或腺瘤樣增生，其中1例為一側(cè)增生伴對側(cè)腺瘤；3例(2%)囊腫；16例(10.5%)非典型腺瘤；8例(5.3%)甲狀旁腺癌，其中3例為癌復(fù)發(fā)，1例為一側(cè)癌伴對側(cè)腺瘤，105例(69%)腺瘤。手術(shù)患者中合并甲狀腺乳頭狀癌者6例，占手術(shù)患者4%，其中1例為MEN2a(甲狀腺髓樣癌+嗜鉻細(xì)胞瘤)，4例為MEN1(合并垂體腺瘤)，占手術(shù)患者2.6%。

3例甲狀旁腺囊腫患者均為女性，無癥狀型，術(shù)前PTH及血鈣不高或偶升高，病灶最大徑3～7 cm，平均最大徑(4.4±1.6)cm，術(shù)前測PTH值為30.1～67.4 pg/mL， 平均(43.7±6.5)pg/mL(正常參考值為15～68.3 pg/mL)，囊內(nèi)液測PTH值為74.7～1 893 pg/mL，平均(948.6±105.8)pg/mL。其中1例患者行超聲引導(dǎo)下穿刺，定期復(fù)查。2例腺瘤及3例非典型腺瘤呈囊實(shí)性結(jié)構(gòu)，囊內(nèi)液測PTH值>5 000 pg/mL。

甲狀旁腺癌的診斷較為困難，其病理診斷依據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization， WHO)標(biāo)準(zhǔn)[3]：觀察到血管侵犯或周圍神經(jīng)侵犯，穿透包膜并在臨近組織內(nèi)生長和/或轉(zhuǎn)移，不推薦術(shù)前細(xì)針穿刺行細(xì)胞學(xué)診斷。應(yīng)結(jié)合術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后資料及病理綜合考慮，若術(shù)中考慮癌可能性大，應(yīng)積極手術(shù)行整塊切除，若仍難以明確良惡性，應(yīng)長期密切隨訪[4]。

1.6 術(shù)后處理

術(shù)后患者清醒后需注意其有無聲音嘶啞等變化，手術(shù)次日晨起需再抽靜脈血，送測PTH及骨生化，了解其數(shù)值變化，1例患者為術(shù)后PTH值無明顯下降，考慮手術(shù)失敗，再行定位明確病灶，二次手術(shù)切除異位病灶。對于PHPT患者，需注意術(shù)后低鈣反應(yīng)，常見口周、指尖麻木等，給予靜脈補(bǔ)鈣，逐漸過渡至口服補(bǔ)鈣后方可出院。合并甲狀腺癌者，遵甲狀腺癌處理，給予左甲狀腺素鈉片(優(yōu)甲樂)行促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治療。

1.7 術(shù)后隨訪

術(shù)后1個(gè)月復(fù)查，了解甲狀旁腺功能情況，及時(shí)調(diào)整補(bǔ)鈣方案，避免補(bǔ)鈣不足導(dǎo)致甲狀旁腺激素過度分泌。術(shù)后3個(gè)月復(fù)查，評價(jià)骨代謝情況，了解骨囊腫、病理性骨折及骨畸形變恢復(fù)情況。復(fù)查內(nèi)容包含PTH、骨代謝指標(biāo)、尿鈣、骨密度、X線片等，必要時(shí)復(fù)查彩超或CT明確有無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等。后根據(jù)復(fù)查結(jié)果指導(dǎo)下一次復(fù)查時(shí)間，按照6～12個(gè)月復(fù)查。建議患者長期隨訪復(fù)查。研究[5]顯示術(shù)后復(fù)發(fā)為血鈣和PTH值在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)無升高而6個(gè)月后出現(xiàn)升高，癌復(fù)發(fā)多為術(shù)后1～2年，故建議術(shù)后2年內(nèi)密切隨訪。

若術(shù)后6個(gè)月內(nèi)血鈣持續(xù)升高為病情持續(xù)，應(yīng)考慮手術(shù)失敗，且多為異位病灶。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

2010至2017年收治PHPT患者數(shù)詳見圖1，呈逐年增加的趨勢。其中骨科(創(chuàng)傷骨科、骨腫瘤科)首診患者45例，占26.9%(45/167)，泌尿科首診16例，占9.6%(16/167)，內(nèi)科(內(nèi)分泌科、急診內(nèi)科、心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科等)首診38例，占22.8%(38/167)，骨質(zhì)疏松門診首診40例，占24%(40/167)，普外科首診28例，占16.8%(28/167)。

圖1 2010至2017年P(guān)HPT患者病例數(shù)趨勢Fig.1 PHPT patient trend from 2010 to 2017

PHPT:primary hyperparathyroidism.

2.2 臨床表現(xiàn)

167例PTPH患者按臨床表現(xiàn)分為無癥狀型、腎型、骨腎型、骨型和伴高鈣危象型，其中無癥狀型20例(12%)，腎型13例(7.8%)，骨腎型41例(24.6%)，骨型89例(53.2%)，入院伴高鈣危象4例(2.4%)。血鈣3.34～4.59 mmol/L。主要表現(xiàn)為食欲不振、反應(yīng)遲鈍、多飲多尿，1例嚴(yán)重者伴嗜睡、昏迷。骨型或骨腎型患者中主要表現(xiàn)為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松伴多發(fā)骨痛，肢體無力并行動(dòng)困難，可有骨折病史或可疑骨腫瘤病史，伴骨囊腫、骨畸形改變等，有骨折病史者30例(18%)。曾行骨科手術(shù)患者24例(14.4%)，占骨型及骨腎型患者的18.5%(24/130)，其中因骨折行手術(shù)11例(6.6%)，以骨腫瘤行手術(shù)或穿刺15例(9%)，有5例患者曾行2～3次手術(shù)，占骨科手術(shù)患者的21%(5/152)，其中1例伴骨不愈。57例患者曾給予降鈣素或依降鈣素等降鈣處理，占34.1%(57/167)。手術(shù)當(dāng)日過床時(shí)出現(xiàn)右股骨干病理性骨折1例，給予患肢皮牽引，待鈣代謝穩(wěn)定后復(fù)查骨折對合好，后支具固定好轉(zhuǎn)。

有骨折或可疑骨腫瘤患者組(45/152)的術(shù)前PTH平均值為(1 242.3±456.4)pg/mL，其余患者組(107/152)PTH平均值為(778.6±384.8)pg/mL，兩組患者術(shù)前PTH值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。

2.3 術(shù)前影像檢查

手術(shù)患者術(shù)前影像檢查診斷率：彩超87.5%，ECT顯像95.6%，CT 90.6%。彩超與CT結(jié)合后可將診斷提高至96.3%。

2.4 手術(shù)情況

發(fā)現(xiàn)異位甲狀旁腺病變11例，占手術(shù)患者的7.2%。4例至胸腺，1例至左腮腺深方頸內(nèi)血管后方，1例至左肺下葉(轉(zhuǎn)移)，2例至上縱隔主動(dòng)脈弓旁，1例至頭臂干與氣管間，另2例次為同一患者間隔11個(gè)月探查病灶于上縱隔主動(dòng)脈弓旁。

76例(50%)為左側(cè)甲狀旁腺病變，57例(37.5%)為右側(cè)甲狀旁腺病變，9例(6%)為雙側(cè)甲狀旁腺病變。11例(7.2%)患者為2處及2處以上病變。

術(shù)后病理標(biāo)本濕質(zhì)量0.1 g～45.6 g，平均(4.3±2.1)g，病灶最大徑為1～7 cm，平均(2.7±1.5)cm。根據(jù)術(shù)后病理分為3組：甲狀旁腺癌組(n=8)、甲狀旁腺增生組(n=20)、腺瘤及非典型腺瘤組(n=121)，比較術(shù)前、切除30 min、次日晨起的PTH以及病灶濕質(zhì)量。3組內(nèi)PTH術(shù)前、切除30 min、次日晨起差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即3組患者手術(shù)前后PTH值均呈明顯下降；3組間術(shù)前PTH差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)；3組間PTH切除30 min、次日晨起及病灶濕質(zhì)量均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 不同病理類型組PTH值及病灶濕質(zhì)量比較Tab.1 Comparison of PTH and wet weight of specimen with different pathology

2.5 術(shù)后隨訪情況

資料中統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)間隔時(shí)間為1～18年，平均(7±2.5)年，癌復(fù)發(fā)間隔為1～2年。其中1例患者術(shù)后病情持續(xù)，再次定位1個(gè)月后手術(shù)切除成功，1例患者異位至縱隔，12 d后行2次手術(shù)失敗，10個(gè)月后再次胸腔鏡手術(shù)切除成功。

1例為腺瘤異位至縱隔6年后復(fù)發(fā)再行開胸手術(shù)切除失敗，術(shù)后給予降鈣素控制病情。術(shù)后僅1例患者因甲狀旁腺癌復(fù)發(fā)浸潤右側(cè)喉返神經(jīng)，切除喉返神經(jīng)后伴聲嘶等癥狀，其余患者無喉返神經(jīng)損傷表現(xiàn)。1例甲狀旁腺癌患者因術(shù)后3年多發(fā)肺轉(zhuǎn)移死亡。

術(shù)后1個(gè)月復(fù)查時(shí)，10例患者因補(bǔ)鈣不足導(dǎo)致PTH仍高，囑增加補(bǔ)鈣量后再次復(fù)查好轉(zhuǎn)，108例患者術(shù)后3個(gè)月復(fù)查骨痛及骨畸變等明顯改善，占骨型及骨腎型的83%(108/130)。

3 討論

由本文總結(jié)的上述病例可知多數(shù)患者初診科室并非普外科，患者可來源于骨科、內(nèi)科及泌尿外科，提示臨床中對PHPT的診治并不單獨(dú)依賴普外科[6]，根據(jù)其臨床特點(diǎn)應(yīng)多科室聯(lián)合，可疑病例應(yīng)完善血鈣、PTH及頸部彩超、CT等檢查，以使其早發(fā)現(xiàn)、早診斷，進(jìn)而減少患者的治療費(fèi)用及合并癥。

PHPT患者以女性多見，各個(gè)年齡段均可發(fā)病，因本院無小兒外科，故無14歲以下兒童臨床資料。多數(shù)需手術(shù)治療，年齡不是手術(shù)禁忌，本研究中最大手術(shù)患者年齡為86歲，無法手術(shù)者多因心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等。

國外報(bào)道[7]多為無癥狀者，而國內(nèi)多為有癥狀者，臨床表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松伴骨痛、骨囊性變、骨畸形改變、肢體無力、反復(fù)泌尿系結(jié)石以及高鈣危象伴有的食欲不振、反應(yīng)遲鈍、多飲、多尿，嚴(yán)重時(shí)嗜睡、昏迷等消化、神經(jīng)、泌尿等多系統(tǒng)表現(xiàn)。血鈣高于2.75 mmol/L即診斷高鈣血癥，血鈣高于3.75 mmol/L易伴高鈣危象，現(xiàn)文獻(xiàn)[8-9]中也有研究者認(rèn)為高于3.5 mmol/L即易出現(xiàn)高鈣危象，北京積水潭醫(yī)院普通外科診治患者中血鈣3.34 mmol/L時(shí)即有高鈣危象者，故應(yīng)及早使用降鈣藥物，本研究中34.1%的患者使用了藥物治療，包括降鈣素及依降鈣素等。而術(shù)前PTH值高低可提示發(fā)生骨科事件的風(fēng)險(xiǎn)。

術(shù)前3項(xiàng)影像檢查應(yīng)全面完善，相互彌補(bǔ)，以避免病灶位置判斷錯(cuò)誤或未發(fā)現(xiàn)，ECT顯像診斷率較高，但應(yīng)注意增加其掃描范圍，包含下頜至上縱隔，對于囊性病灶，ECT顯像診斷率較低，此時(shí)可能導(dǎo)致定位錯(cuò)誤，需聯(lián)合彩超及CT。彩超的局限在于僅行頸部甲狀旁腺區(qū)的掃查，對于異位的診斷率較低，而CT通過橫斷面、冠狀面、矢狀面的結(jié)合對于甲狀腺外甲狀旁腺及異位至縱隔、主動(dòng)脈弓旁的病灶診斷率較高，但對于<1 cm病灶或位于甲狀腺內(nèi)病灶診斷率較低，而且術(shù)者應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)及ECT、彩超等再行閱片，避免影像報(bào)告的遺漏。

近年來，北京積水潭醫(yī)院普通外科PHPT手術(shù)患者改用全身麻醉，可減輕患者術(shù)中不適，同時(shí)術(shù)中全程顯露喉返神經(jīng)，可有效控制喉返神經(jīng)損傷率(僅1例因癌浸潤損傷)，采用納米碳負(fù)顯像，有利于區(qū)分甲狀腺與腺外組織，對于術(shù)中難以確定組織性質(zhì)者(甲狀旁腺、脂肪、淋巴結(jié)、胸腺等)需送術(shù)中冰凍病理。

手術(shù)患者中7.2%為異位甲狀旁腺，甲狀旁腺起源于第3、4咽囊背側(cè)，第3咽囊背側(cè)形成下甲狀旁腺，第3咽囊腹側(cè)形成胸腺，下甲狀旁腺隨胸腺下降時(shí)，可停留于胸腺下降的任何部位，即上縱隔內(nèi)任何部位，個(gè)別異位病變未下降可異位于下頜下[10-11]，故下甲狀旁腺常見異位部位有胸腺內(nèi)、甲狀腺胸腺韌帶、縱隔、甲狀腺內(nèi)、下頜下。上甲狀旁腺異位部位比較局限[12]，常異位于氣管食管溝、食管后、上后縱隔、甲狀腺內(nèi)、頸動(dòng)脈鞘。異位甲狀旁腺病變是再次手術(shù)最常見原因，占再次手術(shù)的75%[13]。北京積水潭醫(yī)院普通外科再次手術(shù)患者中45.5%為異位病灶，多數(shù)異位于縱隔，需聯(lián)合胸外科行開胸或胸腔鏡手術(shù)。非異位患者中左側(cè)復(fù)發(fā)率高于右側(cè)，而左側(cè)病灶亦多于右側(cè)，對于射頻或微波治療失敗者可手術(shù)治療，需注意術(shù)中粘連。

術(shù)后病理提示腺瘤占多數(shù)，同時(shí)需注意有無合并甲狀腺癌，以及MEN1、MEN2a患者的篩查，并注意其有無家族史。對于考慮囊腫而無臨床癥狀者，可以行超聲引導(dǎo)下穿刺，注意留取囊液測PTH值以協(xié)助診斷，并定期復(fù)查，術(shù)前PTH值對良惡性有提示意義。

甲狀旁腺激素半衰期為3～5 min[14]，常規(guī)術(shù)中病灶離體后20～30 min留取血樣查PTH值，術(shù)后待結(jié)果判斷其下降幅度及手術(shù)切除是否成功，若根據(jù)Miami標(biāo)準(zhǔn)[15-16]，即切除病灶5～10 min后，PTH值較術(shù)前下降50%以上，則切除有效，若未達(dá)到50%，繼續(xù)留取20和30 min血樣檢測，若仍未達(dá)到目標(biāo)水平，則切除無效，需再尋病灶，而此標(biāo)準(zhǔn)依賴于術(shù)中快速PTH測定技術(shù)，可以判斷手術(shù)是否成功，進(jìn)而避免雙側(cè)探查，減少手術(shù)時(shí)間及合并癥。北京積水潭醫(yī)院普通外科尚未使用該技術(shù)，文獻(xiàn)[17]報(bào)道此技術(shù)可以將手術(shù)成功率提高至97%。

綜上，對于PHPT患者應(yīng)注重其臨床早診斷，加強(qiáng)對已有骨折、骨畸形變、骨質(zhì)疏松等患者的篩查，必要時(shí)給予降鈣處理，術(shù)前良惡性較難確定，術(shù)前PTH有提示意義[18-19]。應(yīng)結(jié)合術(shù)前影像及術(shù)中快速PTH檢測技術(shù)，做到定位準(zhǔn)確，提高手術(shù)成功率，避免因異位多次手術(shù)，或術(shù)中反復(fù)探查等。應(yīng)長期隨訪復(fù)查，對于復(fù)發(fā)患者，需考慮異位或甲狀旁腺癌轉(zhuǎn)移，以及左側(cè)病灶常見等臨床特點(diǎn)。本研究尚有不足之處，如單中心病例數(shù)據(jù)可能存在片面性，以及未進(jìn)行隨機(jī)對照研究，還需進(jìn)行多中心大數(shù)據(jù)分析。