耿文靜 劉 暉 范春蕾 李 磊 董培玲 丁惠國*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心，北京 100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院臨床病理中心，北京 100069)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指由于化學(xué)藥物、中草藥、膳食添加劑及其代謝產(chǎn)物/輔料引起的肝臟損害，已成臨床急性肝損傷的常見原因之一，是西方國家急性肝衰竭的主要原因之一[1-2]。DILI臨床表現(xiàn)差異很大，包括急性DILI、慢性DILI、脂肪肝、肝硬化等。一些藥物可誘導(dǎo)肝臟小葉間膽管上皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)、壞死，其持續(xù)損傷導(dǎo)致膽管消失和膽汁性肝硬化[3]，廣泛且嚴(yán)重的膽管消失，被稱為膽管消失綜合征(drug-induced vanishing bile duct syndrome，D-VBDS)。VBDS臨床很少見，僅占小膽管疾病的0.5%[4]。迄今，對(duì)藥物所致VBDS的臨床特征及治療經(jīng)驗(yàn)了解極少，哪些藥物容易導(dǎo)致VBDS尚不明確。本文分析了DILI伴VBDS患者的臨床特征及轉(zhuǎn)歸。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2010年1月-2016年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院臨床診斷DILI的患者1 010例，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組的藥物性肝損傷診治指南[5]。其中，肝臟穿刺活檢267例。根據(jù)肝組織病理VBDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，一個(gè)視野中>50%的匯管區(qū)中出現(xiàn)小葉間膽管缺失，肝活檢組織標(biāo)本中至少包括11個(gè)以上的匯管區(qū)。D-VBDS 19例，無VBDS 248例，從無VBDS組中采用數(shù)字表法隨機(jī)抽取54例作為對(duì)照。同時(shí)所有病例均排除乙醇、自身免疫、病毒感染等其他已知因素，臨床隨訪3個(gè)月至5年，中位隨訪時(shí)間2.6年。記錄患者的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及轉(zhuǎn)歸。急性DILI后6個(gè)月仍存在持續(xù)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)異常，或出現(xiàn)非酒精性脂肪肝、肝硬化，或肝臟組織病理學(xué)異常定義為藥物性肝炎慢性化(chronicity)或慢性藥物性肝炎[7]。

1.2 肝臟生物化學(xué)檢查

采用全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀(ADVIA2400，西門子公司，美國)測定血清肝臟生物化學(xué)指標(biāo)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBil)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)。根據(jù)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)，DILI臨床分為：肝細(xì)胞型(ALT≥3 ULN，R≥5)、膽汁淤積型(ALP≥2 ULN，R≤2)及混合型(ALT ≥3 ULN，R 2～5)，R=(ALT/ALT ULN)/(ALP/ALP ULN)[8]，總膽紅素<1.5倍正常上限，直接膽紅素<50%定義為無黃疸型。

1.3 自身抗體測定

采用免疫熒光法測定血清抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody，AMA)(試劑購自歐盟醫(yī)學(xué)診斷有限公司)。

1.4 肝臟活體組織穿刺病理檢查

由超聲專科醫(yī)生在超聲定位下行經(jīng)皮肝穿刺活檢，肝穿刺標(biāo)本長度至少1.5 cm，常規(guī)10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))甲醛溶液固定，乙醇脫水，石蠟包埋切片，蘇木精-伊紅(hematoxylin and eosin，HE)染色。按照VBDS病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，由高級(jí)職稱病理專科醫(yī)生在光鏡下獨(dú)立診斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 VBDS患者一般資料及臨床特征

VBDS占7.12%(19/267)，19例VBDS患者的人口學(xué)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)見表1。中位年齡39(13～55)歲，其中78.94 %為女性，病程2個(gè)月至7年。19例VBDS患者中，14例(73.68%)患者臨床明顯黃疸，5例(26.32%)患者臨床為無黃疸。DILI伴VBDS患者膽汁淤積型占79%，顯著高于無VBDS組(21%)。VBDS患者慢性化或慢性藥物性肝炎占88.2%，顯著高于無VBDS組患者(35.2%)。

2.2 引起VBDS藥物

VBDS涉及藥物包括性激素2例(10.5%)，非甾體抗炎藥3例(16%)，免疫調(diào)節(jié)劑3例(16%)，抗生素3例(16%)，中草藥4例(21%)，染發(fā)劑1例(5%)，質(zhì)子泵抑制劑1例(5%)、抗精神藥2例(10.5%)。無VBDS組中涉及中草藥24例(44%)，非甾體抗炎藥5例(9%)，保健品5例(9%)，抗生素5(9%)，降脂藥3例(6%)，降壓藥2例(4%)，染發(fā)劑2例(4%)，抗精神藥1例(2%)，質(zhì)子泵抑制劑1例(2%)，其他藥物5例(9%)。引起VBDS的藥物以中草藥、非甾體抗炎藥、抗生素、性激素等為主(表2)。

2.3 臨床轉(zhuǎn)歸

19例VBDS患者臨床隨訪時(shí)間3個(gè)月至5年，中位隨訪時(shí)間2.6年，2例失訪。其中，15例(88.2%)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)持續(xù)異常，2例(11.8%)無黃疸型患者肝臟生物化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常，4例患者進(jìn)展為肝硬化，1例患者因?yàn)楦嗡ソ咝懈我浦?。而無VBDS組54例DILI患者中，19例慢性化、7例進(jìn)展為肝硬化、1例出現(xiàn)肝衰竭(表3)。VBDS患者中，7例藥物治療無反應(yīng)的患者行經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)或內(nèi)支架置入，其中4例(57.1%)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)顯著改善。

表1 VBDS和無VBDS患者的人口學(xué)資料及臨床特點(diǎn)Tab.1 Demographic data and clinical features of patients with and without VBDS

表2 VBDS患者的藥物列表Tab. 2 Drugs list in patients with VBDS n(%)

VBDS:vanishing bile duct syndrome;ERCP：endoscopic retrograde cholangiopancreatography;ENBD：endoscopic nasobiliary drainage;LF: live failure;LT:liver transplantation;VBDS:vanishing bile duct syndrome.

3 討論

VBDS的常見原因包括感染、缺血、藥物、自身免疫性疾病(如原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、移植物抗宿主反應(yīng)等)，腫瘤等[9-10]。Bonkovsky等[11]報(bào)道，藥物導(dǎo)致的VBDS占7%。迄今報(bào)道已有30余種藥物可導(dǎo)致VBDS，而且即使停藥VBDS仍可能發(fā)生[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，大部分引起VBDS的藥物也是誘發(fā)膽汁淤積性肝炎的常見藥物，如非甾體抗炎藥[13]、抗生素[14]、抗精神藥[15]，還有部分是由中草藥、性激素、免疫抑制劑等引起的。近年來，關(guān)于VBDS的報(bào)道逐年增加，同時(shí)引起VBDS的藥物也在不斷被發(fā)現(xiàn)[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，藥物導(dǎo)致的VBDS與無VBDS比較，2組患者在年齡、性別方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且合并納差、皮膚瘙癢等癥狀的概率相近，但是VBDS組相較于無VBDS組的皮膚黃染比例更高。同時(shí)，VBDS組患者AST低于無VBDS組，ALT/AST、CHOL、ALP及GGT均高于無VBDS組，這些生物化學(xué)指標(biāo)異常，為VBDS提供了早期預(yù)警指標(biāo)。有研究[4]顯示，如果不存在膽汁淤積性黃疸、瘙癢等情況，實(shí)際上可以排除膽管消失的存在。但本研究中，19例VBDS患者中有5例(26%)表現(xiàn)為無黃疸型。Capra等[17]認(rèn)為D-VBDS分為兩種損傷類型，而臨床上表現(xiàn)為無黃疸型的可能與小膽管損傷有關(guān)；反之，則損傷大膽管。

藥物導(dǎo)致VBDS的機(jī)制仍不清楚，相關(guān)研究甚少。有研究[3]顯示，發(fā)生膽管細(xì)胞炎性反應(yīng)的患者更容易出現(xiàn)長期的膽汁淤積，進(jìn)而發(fā)展為膽管增生或膽管消失。一些藥物(如氟脫氧尿嘧啶、5-氟尿嘧啶)選擇性地?fù)p傷較大的導(dǎo)管(例如肝總管)。 這種損傷是劑量依賴性的。另外，膽汁酸在肝內(nèi)的積聚是藥物誘導(dǎo)膽汁淤積的特征性表現(xiàn)，膽汁酸在不同“靶點(diǎn)”，如轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、酶和核受體，介導(dǎo)膽管上皮細(xì)胞損傷[18]。

VBDS的預(yù)后較差，本研究中，88.2%患者進(jìn)展為慢性，甚至部分5年左右進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭。文獻(xiàn)[11]報(bào)道，多數(shù)患者需要進(jìn)行肝移植或者死亡。但也有報(bào)道藥物導(dǎo)致VBDS似乎比其他原因VBDS預(yù)后更好，肝臟生化異常和癥狀是逐漸改善的[19]，然而，肝組織學(xué)異常仍是不可逆轉(zhuǎn)的[20]。

藥物引起的VBDS尚無特效治療方法，大多數(shù)是經(jīng)驗(yàn)性對(duì)癥治療[12]。治療的目標(biāo)是改善長期膽汁淤積引起的不良后果[16]。熊去氧膽酸、免疫抑制劑等可以改善VBDS的癥狀及肝臟生物化學(xué)指標(biāo)[21-22]。本研究中7例行ENBD或內(nèi)支架置入患者，4例(57.1%)癥狀及肝臟生物化學(xué)指標(biāo)得到明顯改善，可能為VBDS患者提供另一種有效的治療方法。

總之，DILI引起的VBDS雖然少見，但多數(shù)進(jìn)展為慢性藥物性肝炎或肝硬化，預(yù)后較差。CHOL、ALP及GGT顯著升高可作為VBDS早期預(yù)警指標(biāo)。在熊去氧膽酸、免疫抑制劑藥物治療應(yīng)答差的VBDS患者，ENBD/內(nèi)支架引流可能是一種值得嘗試的治療方法。