孫叢叢 周丹娜 寧芳平 馬 良 閆麗瓊 任艷萍* 馬 辛

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院 國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100088；2.首都醫(yī)科大學(xué)人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心，北京 100069；3.北京市朝陽區(qū)第三醫(yī)院精神科，北京 100121；4.北京市朝陽區(qū)東風(fēng)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心心身醫(yī)學(xué)科， 北京100025)

精神分裂癥的治療問題一直是精神科中的一大難題。雖然現(xiàn)在治療精神分裂癥的藥物越來越多，有研究[1]顯示仍有30%～60%的患者在充分的藥物治療后仍然缺乏反應(yīng)或僅有部分反應(yīng)，遷延為難治性精神分裂癥。

目前被大家普遍接受的定義是由Kane[2]提出的：①過去 5年對3種(至少有 2種化學(xué)結(jié)構(gòu)是不同的)劑量和療程充分的抗精神病藥物治療反應(yīng)不良；②患者不能耐受抗精神病藥物的不良反應(yīng)；③即使有充分的維持治療，癥狀沒有明顯改善，沒有良好的社會(huì)和職業(yè)功能；④有頑固的陽性精神病性癥狀。美國《精神病障礙治療指南》[3]中定義難治性精神分裂癥為持續(xù)的陽性和陰性癥狀，伴有社會(huì)功能受損，妨礙社會(huì)適應(yīng)的怪異行為。

近年來非藥物治療，如無抽搐電痙攣治療、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、深部腦刺激等越來越受關(guān)注。其中重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulations，rTMS)是在腦的特定部位給予刺激的無痛、無損傷的一種治療方法[3]，有無創(chuàng)、操作簡單、安全性及耐受性較好的優(yōu)點(diǎn)。

本研究主要納入2014年1月至2015年2月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院及北京市朝陽區(qū)第三醫(yī)院的住院及門診符合精神分裂癥的患者，進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的隨機(jī)對照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月至2015年2月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院及北京市朝陽區(qū)第三院門診及住院患者。

1)入組標(biāo)準(zhǔn)：① 符合美國精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊第4版(diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ)[4]精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；病程≥5年，使用3種抗精神病藥物(至少有2種藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)不同)規(guī)范治療后效果不佳，近2個(gè)月病情無明顯變化；② 年齡18～60歲，性別不限；③陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS 量表)[5]總分≥70分；④ 入組前1個(gè)月內(nèi)沒有接受過改良電抽搐治療；⑤ rTMS治療期間維持藥物治療方案不變。

2)排除標(biāo)準(zhǔn)：① 嚴(yán)重的軀體疾病、物質(zhì)濫用、頭部外傷、癲癇史等神經(jīng)疾病患者及其他不適合接受 rTMS治療者；② 體內(nèi)有金屬植入物者；③ 腦電圖有棘波者；④ 具有沖動(dòng)、暴力、消極自殺行為及無法進(jìn)行有效交流者；⑤ 孕婦或哺乳婦女。所有被試或家屬均簽署知情同意書，本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(審批編號：z131107002213095)。

1.2 試驗(yàn)分組

本研究共收集符合入組標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者53例，脫落3例，采用分層隨機(jī)分組設(shè)計(jì)，即首先按照患者PANSS評定結(jié)果及殘留癥狀分為兩層，每層內(nèi)再采用數(shù)字表法隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對照組。

1)1Hz組：PANSS陽性癥狀評分≥24分或者幻聽癥狀評分≥4分，陰性癥狀評分<20分的患者，納入1Hz研究組(26例)，其中1Hz實(shí)驗(yàn)組(14例)和1Hz對照組(12例)。實(shí)驗(yàn)組治療參數(shù)：頻率為1Hz；治療部位為左側(cè)顳頂葉(T3P3)，刺激強(qiáng)度為80%～110%運(yùn)動(dòng)閾值(motor threshold，MT)；每次治療由80個(gè)序列組成，每個(gè)序列連續(xù)刺激 10 s，間隔 5 s，20 min/次，5次/周，持續(xù)4周。對照組采用偽刺激，其作用參數(shù)與治療組相同。

2)10 Hz組：PANSS陰性癥狀因子評分≥20分，陽性癥狀因子評分<24的患者納入10 Hz研究組，實(shí)驗(yàn)組(13例)和對照組(11例)；實(shí)驗(yàn)組治療參數(shù)：頻率為10 Hz，部位為左側(cè)背外側(cè)前額葉(left dorsolateral prefrontal lobe，DLPFC)，刺激強(qiáng)度為80%～110% MT；每次治療由80個(gè)序列組成，每個(gè)序列連續(xù)刺激 2 s，間隔8 s，20 min/次，5次/周，持續(xù)4周。對照組采用偽刺激，其作用參數(shù)與治療組相同。

3)脫落病例：其中1 Hz實(shí)驗(yàn)組有1例在治療1周內(nèi)脫落，脫落原因：因家屬強(qiáng)烈要求出院，后因交通不便而中斷治療。10 Hz對照組有2例脫落，脫落原因：未按時(shí)來診，后聯(lián)系不上。共完成實(shí)驗(yàn)患者50例。

1.3 治療方法

使用英國Magstim公司生產(chǎn)的高頻磁刺激(high frequency magnetic stimulation，HSMS) 治療儀，型號為Rapid2，線圈為8 字形。MT測定采用英國Magstim公司生產(chǎn)的磁刺激儀，型號為Rapid2，測量方法為Mills-Nithi法[6]，即在肌肉放松狀態(tài)下，將8字形線圈的中心放置運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)，即C3 前0.5～1.0 cm，強(qiáng)度自輸出能量的50%開始，逐漸增加，直至觀察到對側(cè)上肢或手指抽動(dòng)為止。

1.4 觀察指標(biāo)

采用PANSS評估患者癥狀，其由幻聽、陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病理情況組成，采用1(無)至7(極重)的7級操作性評分，得分越高說明癥狀越重。采用不良反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評定患者治療過程中的不良反應(yīng)。由不參加治療且有臨床經(jīng)驗(yàn)5年以上的醫(yī)師在治療前、治療第2周末、第4周末進(jìn)行評定，在實(shí)驗(yàn)過程中，所有受試者及評估人員均不知曉分組情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

實(shí)驗(yàn)組共27例，其中男性14例，女性13例，患者年齡19～51歲，平均年齡(42.5±7.0)歲，病程中位數(shù)11年。對照組共23例，其中男性10例，女性13例，年齡19～59歲，平均年齡(41.70±11.00)歲，病程中位數(shù)12年。兩組服用抗精神病藥物均為非典型抗精神病藥，實(shí)驗(yàn)組，利培酮(9例)平均劑量為(7.9±1.8) mg，奧氮平(8例)平均劑量為(18.1±6.2)mg，喹硫平(6例)平均劑量為(531.7±18.6)mg，其他4例；對照組，利培酮(8例)平均劑量為(7.4±1.7)mg，奧氮平(9例)平均劑量為(17.8±5.1)mg，喹硫平(4例)平均劑量為(542.5±16.6)mg，其他2例；實(shí)驗(yàn)組與對照組的性別構(gòu)成、年齡、病程、服用抗精神病藥物劑量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

ItemExperimental group(n=27)Control group(n=23)StatisticsPGender(male/female)14/1310/13 0.563*0.453Average age/a42.50±7.00041.70±11.057 0.132**0.895Starting age/a29.71±10.57327.08±10.354 0.938**0.352Median duration/a11(1-20)12(1-36)-0.486***0.627 *: χ2value,**: t value,***: Z value.

2.2 1 Hz實(shí)驗(yàn)組與對照組PANSS量表評分比較

對PANSS總分進(jìn)行結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)：組別間無主效應(yīng)F(1，25)=1.632，P=0.213，時(shí)間因子存在主效應(yīng)F(2，50)=40.547，P<0.001，組別和時(shí)間因子間存在交互效應(yīng)：F(2，50)=6.461，P=0.003；進(jìn)一步進(jìn)行簡單效應(yīng)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩組在第4周末的量表評分上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義F(1，25)=5.12，P=0.033。

各因子分析結(jié)果顯示，組間差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在時(shí)間上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第4周末的量表評分明顯降低，詳見表2。

ItemExperimental group(n=14)BaselineWeek 2Week 4Control group(n=12)BaselineWeek 2Week 4FPPANSS total score85.7±11.672.6±13.463.7±14.286.6±20.881.4±20.877.1±16.51.6320.213Auditory factor5.4±0.74.2±1.33.2±1.35.2±1.14.6±0.94.0±0.81.2050.283Positive factor18.7±4.216.0±4.713.7±4.520.3±8.118.1±5.317.3±4.11.6780.207Negative factor21.5±5.918.9±3.618.7±3.922.9±8.622.0±8.321.4±7.51.5360.227General psychopathology42.5±9.339.9±9.333.3±8.842.9±11.740.4±10.136.6±9.40.2400.628

PANSS: positive and negative syndrome scale.

2.3 10 Hz實(shí)驗(yàn)組與對照組PANSS評分比較

總分分析顯示：組間無主效應(yīng)F(1，18)=0.239，P=0.631，因子存在主效應(yīng)F(2，36)=38.281，P<0.001，組別和因子間存在交互效應(yīng)：F(2，36)=3.783，P=0.032；進(jìn)一步進(jìn)行簡單效應(yīng)檢驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)兩組3個(gè)因子差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

各因子分析結(jié)果顯示，組間差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，陰性因子分、精神病理分、一般精神病理分在時(shí)間上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第4周末的量表評分明顯降低，詳見表3。

表3 10 Hz實(shí)驗(yàn)組與對照組不同時(shí)點(diǎn)PANSS量表評分比較Tab.3 Comparison of PANSS scale scores between 10 Hz experimental group and control group at different time points

PANSS:positive and negative syndrome scale.

2.4 不良反應(yīng)

在整個(gè)研究過程中未見有誘發(fā)癲癇發(fā)作或類癲癇發(fā)作。TESS量表評定顯示，3例1 Hz實(shí)驗(yàn)組患者和2例10 Hz實(shí)驗(yàn)組患者訴第1次治療時(shí)感頭痛、麻木感，嚴(yán)重程度為2～3，約持續(xù)5～10 min左右，繼續(xù)治療未再出現(xiàn)，隨訪2個(gè)月未發(fā)現(xiàn)其他異常。其余患者無不適主訴，所有患者均能耐受并堅(jiān)持完成治療。

3 討論

難治性精神分裂癥患者的治療是目前精神科的一大難題，陽性癥狀中的幻聽是精神分裂癥的核心癥狀之一，約50%～70%的精神分裂癥患者發(fā)病期間出現(xiàn)幻聽[7]，目前精神分裂癥的主要治療手段是抗精神病藥物治療，但約25%～30%的患者仍存有頑固性幻聽，對患者的生活造成很大影響[8]。陰性癥狀是精神分裂癥的核心癥狀群，包括情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗(yàn)、注意障礙等，對患者的社會(huì)功能及生活質(zhì)量有顯著影響，是導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神殘疾的重要原因之一。但到目前，抗精神病藥物對陰性癥狀的療效比較有限[9]。近年來非藥物治療引起學(xué)者很大的興趣，如無抽搐電痙攣治療、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、深部腦刺激等。

rTMS是一種非侵入性的、安全的、無痛苦的治療方法。經(jīng)顱磁刺激是將電磁線圈放在特定大腦皮質(zhì)相對應(yīng)的頭皮部位上，通過瞬間強(qiáng)度的局部磁場變化所產(chǎn)生的電流，以透過頭皮和顱骨的方式進(jìn)入皮質(zhì)表層的一定深度，激發(fā)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞去極化和超級化，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以達(dá)到臨床治療作用[10]。根據(jù)頻率的不同，將rTMS分為高頻刺激(≥3 Hz)和低頻刺激(≤1 Hz)。高頻刺激激化局部神經(jīng)元活動(dòng)，提高大腦皮質(zhì)可興奮性；而低頻刺激則抑制局部神經(jīng)元活動(dòng)，降低大腦皮質(zhì)可興奮性。

本研究表明，入組的患者性別構(gòu)成、年齡、病程、服用抗精神病藥物劑量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這也可能與入組患者樣本量較小有關(guān)系。在低頻治療組中，實(shí)驗(yàn)組與對照組治療4周后的量表評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但此差異為時(shí)間效應(yīng)，兩組均存在，故說明低頻治療對以陽性癥狀為主的患者的幻聽癥狀、陰性癥狀未見明顯增效作用。在高頻治療組中，各評分均未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，就該研究看，高頻治療對以陰性癥狀為主的患者增效作用也不明顯。但無論是高頻治療還是低頻治療其安全性均較高。

在既往研究[11-13]中，納入的精神分裂癥患者為單一樣本，而本研究針對的是難治性精神分裂癥患者，包括殘留有頑固性幻聽癥狀及陰性癥狀者，在入組后進(jìn)行PANSS量表評定后再確定其治療參數(shù)，這將更客觀評定不同治療參數(shù)的療效，將為rTMS治療精神分裂癥治療規(guī)范提供依據(jù)。但是目前采用此入組標(biāo)準(zhǔn)的臨床隨機(jī)對照研究較少，尚不能為精神分裂癥的治療規(guī)范提供大量本的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)?？傊狙芯匡@示rTMS 對難治性精神分裂癥的治療未見有明顯增效作用，但是該治療的安全性較好。另外，本研究僅在治療4周內(nèi)進(jìn)行觀察，周期稍短，rTMS 遠(yuǎn)期療效的判斷還需進(jìn)一步的隨訪。

本研究尚未發(fā)現(xiàn)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激合并藥物治療對難治性精神分裂癥患者的陽性癥狀及陰性癥狀有明顯增效作用。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激合并藥物治療難治性精神分裂癥嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，該治療安全性高。

本研究目前納入的樣本數(shù)仍較小，僅對rTMS治療難治性精神分裂癥的增效作用做了初步的分析，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量再進(jìn)一步進(jìn)行分析。

在過去的研究[14-15]中rTMS治療精神分裂癥的療效已經(jīng)逐步得到肯定，但其作用原理還需要進(jìn)一步探索，包括其電生理基礎(chǔ)，對血液生物化學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)可塑等的影響。作為一種無痛的、無創(chuàng)的、有效的治療方法，近年來越來越多的學(xué)者研究其對輔助治療精神分裂癥的價(jià)值，更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為我們臨床工作提供了參考，但在既往的臨床研究中，樣本量普遍較小，且治療參數(shù)、刺激模式、有效性的評估方法各不相同，而且對同一種疾病的治療效果也不盡相同，所以在未來的研究中需要不斷探索最佳的治療參數(shù)、治療部位，不斷尋找治療效果更佳的刺激模式。rTMS的安全性和耐受性已經(jīng)得到認(rèn)可，除了常見的頭痛，頭暈等，其他嚴(yán)重不良反應(yīng)鮮有報(bào)道，但是其可能誘發(fā)癲癇的模式也是在今后的優(yōu)化治療參數(shù)中應(yīng)該注意的。