邊志明 王長(zhǎng)明 劉晨陽(yáng) 張秀軍* 馬 辛*

(1.華北理工大學(xué)心理學(xué)院，河北唐山 063210; 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院 首都醫(yī)科大學(xué)精神衛(wèi)生學(xué)院，北京 100875; 3.精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京腦重大疾病研究院 國(guó)家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100875)

精神分裂癥是一種高致殘性的重性精神疾病，該疾病普遍的癥狀表現(xiàn)以陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀和認(rèn)知功能損傷三大核心癥狀為主。由于其病因未明、發(fā)病機(jī)制不清楚的特點(diǎn)，目前對(duì)精神分裂癥的診斷和評(píng)估主要依靠患者的臨床癥狀，迫切需要客觀的生物學(xué)指標(biāo)。大量研究[1-2]顯示，精神分裂癥患者的知覺(jué)、注意、語(yǔ)言、思維和執(zhí)行控制等功能都存在不同程度的受損；其中，執(zhí)行功能的缺損嚴(yán)重影響患者的生活和工作，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。沖突監(jiān)測(cè)能力是執(zhí)行和控制功能的重要組成部分[3]，可以反映精神分裂癥患者應(yīng)對(duì)主觀精神活動(dòng)和客觀世界不協(xié)調(diào)的能力，因此也是精神分裂癥認(rèn)知功能的重要評(píng)估維度。

事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP)技術(shù)具有毫秒級(jí)別的時(shí)間分辨率，能分離出認(rèn)知加工從早到晚的各個(gè)過(guò)程，從而提供客觀量化的神經(jīng)電生理指標(biāo)，對(duì)于精神分裂癥鑒別診斷和療效評(píng)估有積極的作用。

N270是一種潛伏期分布于刺激呈現(xiàn)后270 ms左右的ERP成分，由我國(guó)學(xué)者王玉平教授[4]首先發(fā)現(xiàn)，其與認(rèn)知加工中信息的沖突監(jiān)測(cè)存在關(guān)聯(lián)，因此也被認(rèn)為是沖突性負(fù)波。已有研究[5]顯示，N270可由多種形式誘發(fā)：如最初發(fā)現(xiàn)N270的實(shí)驗(yàn)范式為心算任務(wù)，當(dāng)呈獻(xiàn)給被試的答案與計(jì)算所得答案不一致時(shí)會(huì)記錄到一個(gè)負(fù)波；相似的研究[6]也顯示數(shù)值不同的成對(duì)數(shù)字也可以誘發(fā)出穩(wěn)定的N270；此外，顏色[7]、形狀[8]、位置[9]等的不一致帶來(lái)的沖突均可以引出N270。同時(shí)研究[10]也顯示同時(shí)呈現(xiàn)兩張內(nèi)容沖突的圖片并不能誘發(fā)N270，說(shuō)明工作記憶中的信息沖突是N270產(chǎn)生的必要條件，提示其并不是簡(jiǎn)單地反映感知覺(jué)層面的不匹配，而是高級(jí)認(rèn)知加工中執(zhí)行功能的體現(xiàn)。進(jìn)一步研究[11]顯示N270的出現(xiàn)并不依賴于注意，但注意可以調(diào)節(jié)沖突處理系統(tǒng)的活動(dòng)，如王輝等[11]發(fā)現(xiàn)任務(wù)相關(guān)條件下的沖突處理活動(dòng)得到增強(qiáng)。上述研究說(shuō)明N270成分所代表的沖突監(jiān)測(cè)能力是一種獨(dú)立于感知覺(jué)和注意的重要能力，對(duì)于考察精神分裂癥的認(rèn)知功能具有重要價(jià)值。

有關(guān)N270的臨床應(yīng)用方面的研究[12-14]顯示帕金森[12]、短暫性腦缺血發(fā)作[13]、睡眠呼吸暫停綜合征[14]等疾病的患者均存在沖突監(jiān)測(cè)功能的缺損。此外，癡呆患者[15]、抑郁癥患者[16]及弱視兒童[17]也都存在N270波幅或潛伏期的異常。如王玉平教授團(tuán)隊(duì)[16]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者N270的潛伏期相對(duì)于對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，波幅也顯著低于對(duì)照組，表明了抑郁癥患者的沖突處理系統(tǒng)的異常。筆者調(diào)研發(fā)現(xiàn)，目前尚未有精神分裂癥患者沖突監(jiān)測(cè)功能異常的ERP研究報(bào)道，更未曾有研究深入揭示精神分裂癥患者N270成分的潛伏期和幅值的分布情況。此外，以往誘發(fā)N270的實(shí)驗(yàn)范式普遍采用字母比較或數(shù)值計(jì)算，對(duì)測(cè)查人群的學(xué)歷等要求較高，如能采用面孔等常見(jiàn)物體作為內(nèi)容沖突的材料，將進(jìn)一步降低該指標(biāo)臨床應(yīng)用的門檻，且N270可由顏色塊[7]、簡(jiǎn)單圖形[8]等圖片材料誘發(fā)，穩(wěn)定可重復(fù)，為本研究在方法上提供了可行性證據(jù)。綜合考慮上述研究進(jìn)展，聯(lián)系精神分裂癥患者的偏執(zhí)、妄想、自知力差等癥狀均反映了患者主觀體驗(yàn)和現(xiàn)實(shí)情境的沖突，本研究擬改進(jìn)實(shí)驗(yàn)任務(wù)，誘發(fā)更穩(wěn)定的N270成分，比較精神分裂癥患者和健康對(duì)照N270潛伏期和幅值的差異，了解患者沖突監(jiān)測(cè)功能的損傷情況以及探討沖突性負(fù)波N270對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能評(píng)價(jià)的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究共納入14名精神分裂癥患者以及在性別、年齡和受教育年限上相匹配的健康被試20名。精神分裂癥患者陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評(píng)分均大于65分。健康被試接受國(guó)際神經(jīng)精神障礙訪談檢查(Mini-International Neuropsychiatric Interview，MINI)篩查排除精神系統(tǒng)疾病史及家族史。所有被試視力或矯正視力正常，對(duì)本實(shí)驗(yàn)任務(wù)充分了解并簽署了知情同意書。本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院倫理委員會(huì)的倫理批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：201723FS-2)。

1.2 研究材料

本研究所用材料引用自羅躍嘉教授所編制的《中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)情緒面孔圖片庫(kù)》[18]，選用其中的自然中性表情面孔圖片作為本實(shí)驗(yàn)的刺激材料。

1.3 研究方法

實(shí)驗(yàn)刺激呈現(xiàn)由E-Prime軟件實(shí)現(xiàn)。本實(shí)驗(yàn)共由2個(gè)模塊(block)組成，分別為男性面孔組和女性面孔組；每部分又由60個(gè)試次(trial)組成。每個(gè)trial中，先后給被試呈現(xiàn)兩張面孔圖片(這兩張面孔圖片性別相同，但面孔可能相同也可能不同，簡(jiǎn)稱為S1-S2范式)，面孔圖片呈現(xiàn)時(shí)間為500 ms，兩張面孔刺激間隔時(shí)間為800 ms。實(shí)驗(yàn)任務(wù)為判斷前后呈現(xiàn)的兩張面孔圖片是否為同一個(gè)人，并以按鍵方式反饋判斷結(jié)果。實(shí)驗(yàn)正式開(kāi)始之前有13個(gè)trial的練習(xí)來(lái)保證被試明確實(shí)驗(yàn)任務(wù)。面孔匹配和面孔沖突兩種條件出現(xiàn)的概率相同，均占50%。

實(shí)驗(yàn)過(guò)程中采用美國(guó)EGI 128導(dǎo)腦電系統(tǒng)同步記錄腦電數(shù)據(jù)，采樣率為1 000 Hz，濾波方式為帶通濾波0.1～100 Hz，參考電極為Cz，每個(gè)被試保證頭皮電阻降到50 kΩ以下。

1.4 數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Matlab平臺(tái)下的腦電數(shù)據(jù)分析工具包EEGLab進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，處理流程包括：降低采樣率為250Hz，帶通濾波0.1～40 Hz，參考電極改為全腦平均，并選取相對(duì)于刺激呈現(xiàn)-200～800 ms之間的腦電數(shù)據(jù)進(jìn)行分段，并對(duì)全部單次腦電進(jìn)行疊加平均，以提取ERP波形。

本研究包括兩種刺激條件，即第二張面孔與第一張保持一致和不一致條件。對(duì)第二張面孔兩個(gè)條件下疊加平均的ERP波形相減以得到關(guān)于 N270的差異電位曲線，并選取電極O1、O2(分別位于左側(cè)和右側(cè)枕葉)和P3、P4(分別位于左側(cè)和右側(cè)頂葉)，提取N270波的峰波幅值和對(duì)應(yīng)的峰潛伏期。隨后使用SPSS 23.0對(duì)各電極提取得到的波幅值和潛伏期進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，比較健康對(duì)照組和患者組差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者組和健康對(duì)照組的N270峰潛伏期和波幅差異分析

患者組和健康對(duì)照組的N270的峰潛伏期在O1、O2、P3、P4四個(gè)電極上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即患者組的N270峰潛伏期相較健康對(duì)照組存在顯著延遲(P均<0.01)；而在波幅方面兩組被試在4個(gè)電極上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表1。

2.2 N270在頂枕葉的半球優(yōu)勢(shì)分析

健康對(duì)照組N270的波幅和潛伏期在頂葉和枕葉均沒(méi)有半球優(yōu)勢(shì)，即頂枕葉左右側(cè)N270的波幅和潛伏期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)；但在患者組中，左側(cè)枕葉N270的潛伏期短于右側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.045)(表3)。

Detection contentElectrode positionHealthy group(n=20)Patients group(n=14)tPPeak latency/msO1272.10±13.894313.14±21.877-6.7000.000**O2275.40±16.583316.00±24.658-5.7520.000**P3275.00±19.331317.43±11.804-7.2960.000**P4288.80±33.557320.00±21.224-3.0680.004**Peak amplitude/μVO11.122±1.3311.119±1.9080.0050.996O20.855±0.9591.124±1.784-0.5140.614P30.990±1.0560.435±1.2021.4250.164P40.842±0.9730.654±0.7960.5970.555

**P<0.01；O1，O2: left and right occipital lobe;P3，P4: left and right parietal lobe.

Electrode positionLatency /msAmplitude/μVOccipital lobeO1272.10±13.8941.122±1.331O2275.40±16.5830.855±0.959t-1.008-1.653P0.3260.115Parietal lobeP3275.00±19.3310.990±1.0562P4288.80±33.5570.842±0.973t1.0760.586P0.2950.565 O1,O2: left and right occipital lobe; P3, P4: left and right parietal lobe.

Electrode positionLatency /msAmplitude/μVOccipital lobeO1313.14±21.8771.119±1.908O2316.00±24.6581.124±1.784t-2.219-0.019P0.0450.985Parietal lobeP3317.43±11.8040.435±1.202P4320.00±21.2240.654±0.796t-0.387-0.913P0.7050.378 O1,O2: left and right occipital lobe; P3, P4:left and right parietal lobe.

3 討論

沖突監(jiān)測(cè)功能是大腦最基本的功能之一，反映對(duì)沖突信息的檢測(cè)和再評(píng)估的過(guò)程。許多大腦的高級(jí)功能如判斷、推理、學(xué)習(xí)等都是以比較為基礎(chǔ)，所以沖突監(jiān)測(cè)作為認(rèn)知活動(dòng)的重要一環(huán)對(duì)個(gè)體的認(rèn)知功能有至關(guān)重要的作用。

在本研究中，精神分裂癥患者的沖突監(jiān)測(cè)功能相較于健康對(duì)照組存在明顯的異常，具體表現(xiàn)為N270峰潛伏期的顯著延遲，這說(shuō)明精神分裂癥患者加工沖突信息的速度減慢。本實(shí)驗(yàn)的S1-S2范式所包含的認(rèn)知加工過(guò)程主要有：對(duì)刺激S1的信息的編碼、存儲(chǔ)；在S2呈現(xiàn)之后對(duì)S1記憶的提取以及對(duì)S1和S2信息的比較。沖突的監(jiān)測(cè)有賴于對(duì)成對(duì)刺激的快速比較，可及時(shí)辨別刺激內(nèi)容的匹配和不匹配。延遲的判斷和比較妨礙了對(duì)沖突的及時(shí)識(shí)別，從而導(dǎo)致監(jiān)測(cè)失調(diào)，影響后續(xù)認(rèn)知加工。

另外，記憶保持和提取能力的缺損也可能是精神分裂癥患者N270潛伏期延長(zhǎng)的影響因素，已有的研究[19]顯示精神分裂癥患者的工作記憶等高級(jí)認(rèn)知功能存在缺損，整個(gè)認(rèn)知加工鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)中信息編碼和提取環(huán)節(jié)發(fā)生障礙也會(huì)導(dǎo)致沖突信息加工的延遲[20]。

在事件相關(guān)電位波形中，潛伏期的長(zhǎng)短一般表示信息加工速度的快慢，而波幅的大小則代表著個(gè)體所投入心理資源的多少。本研究中患者組N270的波幅與健康對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是因?yàn)楸狙芯克玫牟牧鲜敲婵讏D片，而人們?cè)陂L(zhǎng)期的社會(huì)交往中已經(jīng)形成了對(duì)面孔的高度專家化的識(shí)別能力，所以在充分加工了面孔圖片的前提下處理沖突信息所需要的心理資源就大大減少了。不過(guò)，即便采用日常熟悉的面孔材料作為刺激內(nèi)容，精神分裂癥患者組的潛伏期仍然顯著變長(zhǎng)，提示精神分裂癥患者可能采用了某種代償機(jī)制，花費(fèi)了更長(zhǎng)的時(shí)間處理沖突，從而保持與健康人一致的波幅。在增加任務(wù)難度的條件下，精神分裂癥可能暴露出更嚴(yán)重的腦功能缺損。

N270在頂枕葉的半球優(yōu)勢(shì)分析結(jié)果顯示患者組中N270的潛伏期在枕葉上存在左右側(cè)差別，且枕葉左半球N270的潛伏期短于右半球，由患者組N270在枕葉上的潛伏期較健康對(duì)照組顯著延遲的結(jié)果，可以得出精神分裂癥患者右側(cè)枕葉對(duì)于視覺(jué)面孔信息的“沖突監(jiān)測(cè)”功能的缺損大于左側(cè)枕葉。一項(xiàng)短暫延遲匹配樣本任務(wù)下的功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging， fMRI)研究[21]數(shù)據(jù)顯示右扣帶前皮質(zhì)(ACC、BA 24)和右背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC、BA 46)等區(qū)域被激活，并且在不一致的情況下激活偏向左側(cè)枕顳皮質(zhì)(BA 37)。這項(xiàng)研究表明在處理沖突信息時(shí)，枕葉左側(cè)激活程度大于右側(cè)，這或許可以解釋本研究的結(jié)果：精神分裂癥患者右側(cè)枕葉視覺(jué)信息沖突監(jiān)測(cè)功能的缺損大于左側(cè)枕葉。

沖突性負(fù)波N270作為反映沖突監(jiān)測(cè)功能的指標(biāo)具有易于誘發(fā)、頭皮分布廣泛、特征穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，而且多項(xiàng)研究[12，16]也顯示N270比認(rèn)知性電位P300具有更好的敏感性。同時(shí)，N270在許多的研究[21-22]中已被證明是狀態(tài)性指標(biāo)：如有研究[21]顯示哌甲酯(一種多巴胺和去甲腎上腺素增強(qiáng)藥物)有效縮短了N270的潛伏期；一項(xiàng)對(duì)癲癇患者的藥物治療研究[23]也顯示抗癲癇藥物能改善患者的沖突監(jiān)測(cè)能力。所有這些都提示N270有望成為精神分裂癥認(rèn)知功能評(píng)估及藥物治療效果評(píng)估的神經(jīng)生理新指標(biāo)。

由于符合本研究入組標(biāo)準(zhǔn)(主要為未接受MECT治療)的被試量較少，且部分被試的配合程度較差導(dǎo)致數(shù)據(jù)質(zhì)量也較差，數(shù)據(jù)收集的難度較大，所以本研究中患者組的樣本量較少，有待提升。進(jìn)一步的研究中擬擴(kuò)大樣本量，同時(shí)收集部分首發(fā)精神分裂癥患者分析N270和精神分裂癥病程的關(guān)系，并結(jié)合臨床資料、認(rèn)知評(píng)估等做深入分析。

筆者認(rèn)為精神分裂癥患者的沖突監(jiān)測(cè)功能存在缺損，主要表現(xiàn)為對(duì)沖突信息處理速度的減慢。N270或可成為評(píng)價(jià)精神分裂癥患者認(rèn)知功能缺損情況的神經(jīng)電生理指標(biāo)之一。