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        LncRNA HAGLR表達與前列腺癌預后的相關性分析

        2018-10-22 01:33:16向宸輝劉小勇陳勝龍王鵬橋
        西南國防醫(yī)藥 2018年9期
        關鍵詞:前列腺癌水平

        向宸輝,劉小勇,陳勝龍,王鵬橋

        前列腺癌(PCa)是男性群體中最高發(fā)的惡性腫瘤,同時也是發(fā)達國家第2大致死性腫瘤[1]。絕大多數的PCa患者可在早期診斷后,實施包括根治性前列腺切除術等治療,可獲得較好的治療效果[2]。然而,仍然存在部分患者術后腫瘤復發(fā)的情況,其表現為持續(xù)性的前列腺素特異抗原(PSA)的水平持續(xù)上升或出現腫瘤遠端轉移。因此,研究與PCa復發(fā)有關的分子生物學機制,尋找與PCa復發(fā)相關的重要生物標志物,是目前治療PCa的關鍵。

        長鏈非編碼RNA(LncRNA)為長度大于200 nt的非蛋白編碼的RNA,其編碼基因廣泛存在于生物基因組中,并在多種基因的調控中發(fā)揮重要作用[3-4]。其中,HAGLR是目前研究較多的LncRNA之一,其編碼基因位于2號染色體長臂,屬于HOX基因家族成員,是調控生長發(fā)育的重要基因[5]。有研究表明,HAGLR參與腫瘤的發(fā)生及轉移過程,并與患者的預后緊密相關,可能作為評估腫瘤患者預后的潛在生物學指標[6-7]。

        本次研究采用實時熒光定量PCR技術(qRTPCR),檢測HAGLR在前列腺癌及癌旁組織中的表達差異,并分析HAGLR與患者臨床病例資料和預后的關系,以探討HAGLR與前列腺癌發(fā)病的相關性及其作為前列腺癌患者預后生物標記物的可能。

        1 資料與方法

        1.1 資料來源 收集2009年1月~2011年12月于筆者科室行手術切除并保存的PCa組織和配對瘤旁正常前列腺組織標本共96份,以及患者的臨床病例資料,包括年齡、Gleason評分、腫瘤分期、術前血清PSA濃度、內分泌治療情況、術前放療、預后等。所有PCa組織及配對癌旁組織于術中切除后立即放于液氮中速凍,后轉入-80℃保存,用于qRT-PCR逆轉錄聚合酶鏈實驗;患者隨訪時間為術后至2017年12月31日。

        1.2 HAGLR表達水平檢測 取100 mg凍存PCa組織或配對瘤旁正常前列腺組織標本,放入研磨器中,加入1 ml Trizol液,研磨后靜置5 min,提取總RNA。取5 μl總 RNA,行瓊脂糖凝膠電泳,以檢測RNA完整性。按照逆轉錄試劑盒(Takara公司)說明書方法,用以合成cDNA,后放于-80℃保存。引物由北京擎科新業(yè)生物技術有限公司合成。參考SYBR GreenⅠ(美國Thermo Fisher公司)說明書配制反應體系,取cDNA進行qRT-PCR。qRT-PCR結果解讀:△Ct=樣本 Ct平均值-內參 Ct平均值;△△Ct=△Ct-(陰性對照樣品 Ct平均值-內參 Ct平均值);2-△△Ct表示基因相對表達量。

        1.3 統(tǒng)計學方法應用SPSS 19.0軟件分析數據,計量資料以±s表示比較,采用t檢驗;計數資料以頻數和百分率表示,采用χ2檢驗;Kaplan-Meier法分析生存差異,組間比較采用Log-rank法;Cox回歸分析復發(fā)相關因素,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結果

        2.1 患者基本臨床資料 共納入96例PCa患者,平均年齡(63.80±8.79)歲;PSA 濃度<10 ng/ml者80例、≥10 ng/ml者16例;Gleason評分<7分者55例,≥7分者41例;8例于術后行內分泌治療,2例術后行放射治療;76.0%患者處于TNMⅠ期。見表1。

        患者基本臨床資料(n=96)

        表1

        2.2 HAGLR表達與患者臨床病例特征的相關性

        qRT-PCR檢測結果顯示,腫瘤組織HAGLR表達水平顯著高于癌旁正常前列腺組織(P<0.01)。見圖1。

        2.3 HAGLR表達與患者預后的相關性 Log-rank檢驗結果顯示(圖2),HAGLR的表達水平會影響PCa患者的無復發(fā)生存率(RFS);Cox回歸分析顯示,Gleason評分≥7、TNM分期為Ⅱ~Ⅳ期、HAGLR高表達均是影響PCa患者RFS的獨立危險因素(P<0.05)。

        圖1 PCa及癌旁組織HAGLR檢測結果

        圖2 不同HAGLR表達水平PCa患者RFS比較

        3 討論

        隨著基因組學研究的不斷深入,了解到基因組序列中只有2%的基因被翻譯成蛋白質,而大部分基因被轉錄為非編碼RNA[10]。作為非編碼RNA重要的一環(huán),LncRNA曾被認為是基因組轉錄的噪聲,無生物學功能,但許多研究發(fā)現,LncRNA與多種腫瘤密切相關。在肝癌中,LncRNA TSLNC8通過競爭性地與轉酮醇酶(TKT)以及信號傳導與轉錄激活因子3(STAT3)相結合,介導STAT3磷酸化及其編碼基因的轉錄活性,抑制IL-6/STAT3信號通路,從而影響肝癌細胞的增殖[11]。在肺癌中,LncRNA IGFBP4-1通過調控腫瘤細胞的能量代謝過程,影響肺癌細胞的增殖與侵襲能力[12]。這些研究結果表明,LncRNA具有成為腫瘤治療潛在靶點的可能。

        HOX基因在腫瘤細胞各種生理過程中發(fā)揮著重要的作用,如調控細胞凋亡、受體信號轉導和細胞分化[13]。HAGLR作為HOX基因家族成員之一,同樣參與腫瘤的調控。目前的研究顯示,HAGLR在神經膠質瘤、膀胱癌、胃癌等多種腫瘤中表達上調[6,14,15]。 而干擾 HAGLR 的表達,能顯著抑制腫瘤細胞系的增殖,證明其促癌基因的角色。目前研究發(fā)現,其致癌作用存在多種機制,Li等[15]發(fā)現,在胃癌細胞系,HAGLR的表達明顯上升,而通過抑制HAGLR表達,發(fā)現酪氨酸蛋白激酶2(JAK2)與STAT3的磷酸化水平明顯下降,提示HAGLR通過JAK2/STAT3通路促進胃癌細胞的增殖與遷移。同時有報道[7],HAGLR可通過調節(jié)脂酸合成酶的活性,而誘導非小細胞肺癌(NSCLS)的發(fā)生。

        本研究發(fā)現,PCa腫瘤的HAGLR表達水平顯著高于癌旁組織,推測其與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展過程相關。通過比較不同臨床病例特征患者的HAGLR表達水平,發(fā)現HAGLR的表達與Gleason評分(<7 vs.≥7)、伴或不伴有血管侵犯以及不同TNM分期有關,Gleason評分越高,發(fā)生血管侵犯,TNM分期越高,HAGLR的表達水平也明顯增高,而與血清PSA濃度、包膜外侵犯及淋巴轉移無關,提示HAGLR與腫瘤的增殖分化相關。此外,生存分析結果顯示,HAGLR的表達與患者的RFS高度相關,低表達HAGLR的患者的RFS明顯優(yōu)于高表達HAGLR的患者,表明HAGLR與PCa患者術后復發(fā)高度相關。進一步Cox回歸分析顯示,Gleason評分≥7、TNM分期為Ⅱ~Ⅳ期、HAGLR高表達是影響PCa患者RFS的獨立危險因素。以上結果提示,HAGLR可作為判斷PCa患者復發(fā)的生物學指標。

        綜上所述,HAGLR的表達水平顯著高于癌旁組織,且與PCa患者的預后密切相關;HAGLR可作為評估PCa患者預后的潛在指標,檢測HAGLR有助于PCa早期復發(fā)的診斷,對發(fā)現PCa的治療新靶點及預后評估方法提供了新思路。

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