趙迤璇，曹名波

(河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450003)

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，中晚期可出現(xiàn)多種嚴重并發(fā)癥，其中門脈高壓癥致食管靜脈曲張破裂所引起的急性上消化道出血是肝硬化患者死亡的主要原因[1]。有文獻報道，肝硬化患者中發(fā)生食管靜脈曲張者達30%～60%，終末期肝病患者發(fā)生食管靜脈曲張者則高達80%～90%，這其中約35%的患者會出現(xiàn)嚴重出血[2]。肝硬化并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血(esophageal variceal bleeding，EVB)的危險因素很多，以往采用肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)等有創(chuàng)操作測定門靜脈壓力，預測食管靜脈曲張出血，但價格昂貴且創(chuàng)傷較大[3]。本研究通過回顧性分析肝硬化并發(fā)食管靜脈曲張出血與未出血患者的臨床及無創(chuàng)實驗室檢查資料，以探討肝硬化并發(fā)EVB的相關危險因素，為臨床研究及診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年10月至2017年10月河南省人民醫(yī)院住院治療的337例肝硬化合并食管靜脈曲張患者為觀察對象，診斷均符合2015年中華醫(yī)學會肝病學分會《肝硬化食管胃靜脈曲張出血防治指南》[4]診斷標準。納入標準：(1)有慢性病毒性肝炎、長期飲酒史、長期營養(yǎng)不良等相關疾??；(2)有肝功能減退和門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)；(3)B超或CT提示肝硬化以及內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張。排除標準：(1)非肝源性門脈高壓患者；(2)脾切除術后、斷流術后等降低門靜脈壓相關手術后患者；(3)已行內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎、硬化等治療患者；(4)門靜脈有血栓、癌栓患者；(5)服用對骨髓有抑制或促進作用藥物的患者。其中肝硬化并發(fā)EVB 151例(出血組)，肝硬化并發(fā)食管靜脈曲張未發(fā)生出血186例(未出血組)。出血組：男102例，女49例；年齡31～79(54.65±11.59)歲。未出血組：男123例，女63例；年齡32～84(55.41±9.93)歲。2組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。該研究通過本院醫(yī)學倫理委員會審核，且患者自愿并簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.12組患者一般情況回顧性分析2組患者的病歷資料，比較各組患者的肝硬化類型、不良飲食情況、飲酒史、蜘蛛痣發(fā)生情況及肝癌、肝性腦病患病情況。

1.2.22組患者電子食管胃鏡檢查指標2組患者均于入院次日早晨空腹進行電子食管胃鏡檢查，采用日本Olympus公司生產(chǎn)的GIF-XQ260電子胃鏡，先觀察胃、十二指腸黏膜，然后將內(nèi)鏡退至食管，仔細觀察患者食管靜脈曲張程度、食管靜脈曲張部位距門齒距離、消化性潰瘍(peptic ulcer，PU)、紅色征(red color sign，RC)、胃底靜脈曲張(gastric variceal，GV)、門脈高壓性胃病(portal hypertensive gastropathy，PHU)等情況。

1.2.32組患者血液學檢測指標2組患者均于入院次日清晨空腹狀態(tài)下采集肘靜脈血液15 mL；5 mL 置于含38 g·L-1枸櫞酸鈉0.5 mL的抗凝試管，3 000 r·min-1離心15 min，取血漿置于-80 ℃冰箱冷存待測。采用ACL200型血液凝固分析儀(美國Beckman Coulter公司)及配套試劑檢測凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶原活動度(prothrombin time activity，PTA)；5 mL血液置于含乙二胺四乙酸二鉀鹽抗凝試管，采用KX-21全自動血細胞分析儀(日本Sysmex公司)及配套試劑檢測血小板計數(shù)(platelet count，PLT)；5 mL 血液3 000 r·min-1離心15 min，取血清采用日立7020全自動生物化學分析儀(日本日立公司)及配套試劑檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、血清白蛋白(serum albumin，ALB)、血清總膽紅素(serum total bilirubin，TBIL)、血清尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平。

1.2.42組患者彩色超聲檢查指標及肝功能Chid-Pugh分級標準2組患者于入院次日進行彩色超聲檢查，檢查前禁食8～12 h，取仰臥位，使用CE Logiq彩色多普勒超聲儀(美國通用電氣公司)探測患者肝臟形態(tài)、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、腹腔積液，根據(jù)《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》[5]進行腹水分級：少量腹水：只有通過超聲檢查才能發(fā)現(xiàn)的腹水，超聲下腹水位于各個間隙，深度<3 cm；中量腹水：超聲下腹水淹沒腸管，但尚未跨過中腹，深度3～10 cm；大量腹水：超聲下腹水占據(jù)全腹腔，中腹部被腹水填滿，深度>10 cm。肝功能Chid-Pugh分級[6]：將2組患者的TBIL、ALB、PT、腹水及肝性腦病進行分級計分，TBIL值按<34.2 mmol·L-1、34.2～51.3 mmol·L-1、>51.3 mmol·L-1分別計為1、2、3分；ALB值按>35 g·L-1、28～35 g·L-1、<28 g·L-1分別計為1、2、3分；PT按1～3 s、4～6 s、>6 s分別計為1、2、3分；腹水量按無、少量、中大量分別計為1、2、3分；肝性腦病按無、輕度、中度以上分別計為1、2、3分；將各指標的計分相加，按總分將2組患者肝功能分為3級：5～6分為肝功能良好(A級)，7～9分為肝功能中等(B級)，≥10分為肝功能較差(C級)。

2 結(jié)果

2.12組患者一般情況比較結(jié)果見表1。2組患者肝硬化類型(病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、其他類型肝硬化)及有肝癌、飲酒史、肝性腦病的比例比較差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=2.629、0.010、0.094、0.188，P>0.05)；出血組患者有不良飲食習慣、蜘蛛痣的比例顯著高于未出血組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=45.444、12.311，P<0.05)。

表1 2組患者肝硬化類型、肝癌、不良飲食習慣、飲酒史、蜘蛛痣及肝性腦病等一般情況比較

2.22組患者電子食管胃鏡結(jié)果情況比較結(jié)果見表2。內(nèi)鏡下觀察顯示，2組患者食管靜脈曲張部位距門齒距離及有PU的比例比較差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.710，χ2=0.092；P>0.05)；2組患者的食管靜脈曲張程度及有RC、GV、PHU的比例比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=-22.312、88.184、90.160、10.610，P<0.05)。

表22組患者電子食管胃鏡檢查情況比較

Tab.2Comparisonoftheresultsofelectronicesophagoscopyandesophagogastroscopybetweenthetwogroups

組別n食管靜脈曲張程度Ⅰ/例(%)Ⅱ/例(%)Ⅲ/例(%)管靜脈曲張部位距門齒距離/cmRC陽性/例(%)陰性/例(%)GV有/例(%)無/例(%)PHU有/例(%)無/例(%)PU有/例(%)無/例(%)出血組1515(3.3)19(12.6)127(84.1)24.14±3.65144(95.4)7(4.6)49(32.5)102(67.5)50(33.1)101(66.9)36(23.8)115(76.2)無出血組18694(50.5)47(25.3)45(24.2)24.62±4.2589(47.8)97(52.2)28(15.1)158(84.9)32(17.2)154(82.2)47(25.2)139(74.8) χ2/t-22.312-0.71088.18490.16010.6100.092P0.0000.4780.0000.0030.0010.765

2.32組患者血常規(guī)、肝腎功能指標比較結(jié)果見表3。2組患者血清ALT、AST、BUN水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。出血組患者PT、TBIL水平顯著高于未出血組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。出血組患者PLT、PTA、ALB水平顯著低于未出血組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表32組患者血常規(guī)及肝、腎功能等檢驗指標比較

組別nPLT/(109 L-1)PT/sPTA/%ALT/(U·L-1)AST/(U·L-1)ALB/(g·L-1)TBIL/(μmol·L-1)BUN/(mmol·L-1)出血組15162.05±24.4919.26±3.2757.28±8.8738.68±33.9535.96±23.6628.40±3.7539.97±9.966.92±3.17未出血組18677.89±20.9715.30±2.4366.25±8.8339.62±30.3736.69±20.9432.28±5.1332.02±11.496.73±8.07t-4.67412.317-9.218-0.2650.303-7.9826.681-0.015P0.0000.0000.0000.7920.7620.0000.0000.988

2.42組患者彩色超聲檢查情況及肝功能Chid-Pugh分級情況比較結(jié)果見表4。2組患者的脾臟厚度、腹水分級比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.540，χ2=-1.508，P>0.05)。出血組患者門靜脈內(nèi)徑和肝功能Child-Pugh分級顯著高于未出血組，差異有統(tǒng)計學意義(t=12.363，χ2=-5.740；P<0.05)。

表42組患者彩超檢查及肝功能Chid-Pugh分級情況比較

Tab.4ComparisonofcolorDopplerultrasoundfindingsandChid-Pughgradingofliverfunctionbetweenthetwogroups

組別n門靜脈內(nèi)徑/mm脾臟厚度/mm腹水0級/例(%)1級/例(%)2～3級/例(%)肝功能Chid-Pugh分級A級/例(%)B級/例(%)C級/例(%)出血組15114.28±1.3158.79±5.0775(49.7)39(25.8)35(24.5)32(21.2)72(47.7)47(31.1)未出血組18612.38±1.1558.49±4.79102(54.8)56(30.1)27(15.1)92(49.5)70(37.6)24(12.9)χ2/t12.3630.540-1.508-5.740P0.0000.5870.1230.000

2.5食管靜脈曲張破裂出血的危險因素結(jié)果見表5。對單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素進行多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果表明，門靜脈內(nèi)徑、PLT、PT、ALB、肝功能Child-Pugh分級是食管靜脈曲張破裂出血的獨立危險因素(P<0.05)。

表5食管靜脈曲張破裂出血的危險因素分析結(jié)果

Tab.5Resultsoftheanalysisoftheriskfactorsforesophagealvaricesbleeding

影響因素β值標準誤WaldvOR95%CI下限上限P門靜脈內(nèi)徑1.1860.4935.78210.3050.1160.8030.016PLT-6.5191.75413.81910.0010.0000.0460.000PT0.5970.2665.03010.5500.3260.9270.025ALB-0.1820.0805.20511.1991.0261.4010.023肝功能分級0.3830.1685.19611.4671.0552.0400.023

2.6出血組患者不同月份發(fā)病情況比較出血組患者在12個月均有發(fā)病，其中1～3月發(fā)病39例(25.8%)，4～6月發(fā)病18例(11.9%)，7～9月發(fā)病25例(16.6%)，10～12月發(fā)病69例(45.7%)。10～12月發(fā)病者所占比例顯著高于1～3月、4～6月、7～9月發(fā)病者(χ2=12.973、41.994、22.754，P<0.05)；1～3月發(fā)病者所占比例顯著高于4～6月、7～9月發(fā)病者(χ2=9.537、3.886，P<0.05)；4～6月發(fā)病者所占比例與7～9月比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.329，P>0.05)。

3 討論

肝硬化失代償期的患者有許多并發(fā)癥，其中肝硬化并發(fā)上消化道出血是肝硬化失代償期患者晚期常見的并發(fā)癥，同時也是臨床上常見的重癥，發(fā)病急，病死率高，普遍認為EVB是其最常見的原因[7]。肝硬化患者的主要病理生理改變之一是門靜脈高壓，門靜脈高壓的程度可通過測定HVPG來間接評估，與EVB關系較密切。研究顯示，隨著HVPG的增大，EVB的發(fā)生率及早期出血后發(fā)生再次出血的概率也會增加[8]。但由于該壓力梯度檢查屬于有創(chuàng)性檢查，且價格昂貴，不易被患者接受，不作為常規(guī)檢查。因此，在EVB出現(xiàn)之前利用臨床上常用的指標來評估出血風險顯得至關重要。

門靜脈壓力正常值為1.27～2.36 kPa，有文獻稱門靜脈內(nèi)徑可以較直接地反映門靜脈壓力水平，門靜脈內(nèi)徑與EVB的發(fā)生率以及嚴重程度呈正相關[9]。正常人門靜脈主干的內(nèi)徑一般為0.6～1.0 cm，一般認為當門靜脈內(nèi)徑超過1.3 cm時，出現(xiàn)門靜脈高壓。當門靜脈血回流受阻就會引起門靜脈壓力增高，出現(xiàn)門-體靜脈間交通支開放，表現(xiàn)為食管靜脈擴張，一旦其破裂就會引起嚴重的上消化道出血[10]。本研究結(jié)果顯示，門靜脈內(nèi)徑是EVB的獨立危險因素。

本研究結(jié)果顯示，2組患者PLT比較差異具有統(tǒng)計學意義，多因素回歸分析也發(fā)現(xiàn)PLT降低是EVB的獨立危險因素。這可能因為血小板的主要功能是凝血和止血、保護血管內(nèi)皮、參與內(nèi)皮修復，失代償期肝硬化患者脾功能亢進，導致血小板在脾臟中破壞增多，PLT下降。

PT主要由肝臟合成的凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的水平?jīng)Q定，它在肝病中的作用尤為重要，在肝功能受損時，上述凝血因子降低早于ALB。PT延長提示患者肝功能受損，凝血機制出現(xiàn)障礙，血液不易凝固，更易發(fā)生EVB。肝實質(zhì)損傷程度越重，血漿PT延長越明顯，越易發(fā)生EVB[11]。同時，肝臟是合成血清ALB的主要器官，肝硬化時ALB合成減少，肝硬化導致腹水時，因為蛋白滲入腹水，導致ALB丟失過多，引起低蛋白血癥。本研究結(jié)果表明，PT、ALB是EVB的獨立危險因素，這與向保云[12]的研究結(jié)果一致。因此，肝硬化患者應動態(tài)監(jiān)測血漿PT，積極糾正低蛋白血癥，促進腹水吸收，降低EVB發(fā)生率。

肝功能Chid-Pugh分級綜合了肝性腦病、腹水、PT、ALB、TBIL這5項指標，是評估肝硬化患者肝功能的常用指標，除了可以用來預測患者的預后外，還可預測發(fā)生EVB風險的大小[13]。本研究結(jié)果表明，肝功能Chid-Pugh分級是EVB的獨立危險因素。

有文獻報道，上消化道出血的發(fā)病情況與季節(jié)變化有一定關系，認為發(fā)病率在溫熱季節(jié)較低，寒冷季節(jié)較高，其原因可能與神經(jīng)體液調(diào)節(jié)相關，肝硬化并發(fā)上消化道出血與門脈高壓程度有密切關系[14]。在寒冷季節(jié)，交感神經(jīng)興奮性增強，機體表層血管收縮，血流量減少，深層血流量增加，造成肝硬化患者門靜脈壓力更高，增加了上消化道出血的危險性。本研究結(jié)果提示，肝硬化并發(fā)EVB在冬春季發(fā)生率較高，與文獻報道[14]基本相符。

此外，在出血組患者中，48例患者消化道出血前服用過粗糙、堅硬食物，本研究結(jié)果顯示，2組患者有不良飲食習慣的比例比較差異有統(tǒng)計學意義，說明肝硬化患者的飲食、生活等習慣也會影響EVB的發(fā)生率?？紤]原因為質(zhì)硬不易咬碎的食物如油炸面食、硬質(zhì)瓜果等容易劃破食管黏膜下擴張彎曲的靜脈叢，引起靜脈破裂出血。因此，應指導患者調(diào)節(jié)飲食習慣，注意避免硬質(zhì)食物，選擇細軟、精細、低纖維素食物。

綜上所述，門靜脈內(nèi)徑、PLT、PT、ALB、肝功能Chid-Pugh分級是EVB的獨立危險因素，當肝硬化食管靜脈曲張患者臨床上發(fā)現(xiàn)門靜脈內(nèi)徑增寬或PLT明顯減少、PT明顯延長、ALB降低、肝功能Chid-Pugh分級等級高時，應引起臨床醫(yī)生的高度重視，根據(jù)患者實際情況進行積極、合理、有效的干預，同時對患者進行健康教育，指導患者養(yǎng)成良好的飲食、生活習慣，以減少EVB的發(fā)生率，改善肝硬化患者的預后。