文/中日醫(yī)院心臟科主任醫(yī)師 柯元南 圖片提供/壹 圖

血小板聚集是人體應(yīng)對(duì)外傷、出血的一種正常自我防衛(wèi)措施。外傷出血后，血液中的血小板隨血液流經(jīng)傷口而被激活，大量血小板相互聚集，形成白色血栓；隨后更多血液中的凝血因子被激活，使血液中可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成不溶的纖維蛋白，并網(wǎng)羅血液中的紅細(xì)胞，形成體積更大的紅色血栓，使傷口完全封閉而達(dá)到止血的目的。

在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊引發(fā)心血管或腦血管事件(心肌梗死或腦梗死)中，血小板也同樣扮演相似的角色。血流中的血小板經(jīng)過動(dòng)脈硬化斑塊破裂、糜爛、出血或潰瘍處，可以黏附在上面，接觸斑塊表面的炎性因子而被激活，先形成白色血栓，繼而啟動(dòng)凝血瀑布，形成體積較大的紅色血栓，堵塞動(dòng)脈血流而引發(fā)心腦血管事件(如心肌梗死或腦梗死等)。能使血小板激活的因子有很多，比如血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)、膠原、腎上腺素、血清素、血小板糖蛋白、凝血酶等，均可激活血小板。血小板本身被激活后還可釋放出一些血小板因子，激活更多的血小板。因此，動(dòng)脈系統(tǒng)中的血栓事件預(yù)防，阿司匹林等抗血小板藥物的使用特別重要。在動(dòng)脈粥樣硬化引起的心腦血管病的治療和預(yù)防中，使用抑制血小板聚集的藥物來抗血栓是必需的。而另外一些血栓性疾病，如深靜脈血栓形成、肺動(dòng)脈栓塞以及心房顫動(dòng)引起的心房內(nèi)血栓，主要是紅色血栓，單純抗血小板效果較差，需要用肝素、低分子量肝素、華法林、利伐沙班等進(jìn)行抗凝治療。

臨床上用于抗血小板的藥物有哪些？

針對(duì)血小板在體內(nèi)被激活的途徑，目前用于臨床的抗血小板藥物有以下幾類。

1 通過血栓素A2途徑抑制血小板活化：這類藥有阿司匹林、西洛他唑、三氟柳、雙嘧達(dá)莫等。其中阿司匹林因其歷史悠久、價(jià)格低廉、療效確切，使用最為廣泛。

2 通過二磷酸腺苷途徑抑制血小板活化：這類藥物包括氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等。其中氯吡格雷使用最為廣泛，對(duì)少數(shù)所謂“氯吡格雷抵抗”的患者也可使用較新的藥物如普拉格雷或替格瑞洛。

3 通過血小板糖蛋白IIb/IIIa途徑抑制血小板活化：這類藥物有阿昔單抗、依替非巴肽、替羅非班等。因?yàn)檠“逄堑鞍譏Ib/IIIa途徑是各種血小板被活化途徑的最終共同途徑，所以這類抗血小板藥物抑制血小板聚集的作用較強(qiáng)大。但是這類藥都需要靜脈滴注，且容易引起出血，故一般只在病情比較危急的急性冠脈綜合征急救時(shí)使用，不作為平時(shí)的預(yù)防用藥。

阿司匹林是一種非常古老的藥物，其前體是水楊酸，柳樹皮中就含有水楊酸。早在公元前400年，人們就用柳樹皮來緩解發(fā)熱和疼痛癥狀。早在1897年就合成了純凈的乙酰水楊酸，即阿司匹林。很長時(shí)間以來，阿司匹林都是作為解熱鎮(zhèn)痛藥用于臨床。直到1975年，瑞典科學(xué)家本特·薩米爾松發(fā)現(xiàn)，阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶(COX2)可以減少血小板中血栓素A2的生成，而血栓素A2是一種很強(qiáng)的使血小板活化的物質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)使阿司匹林這一古老的藥物在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的治療和預(yù)防中有了新用途。阿司匹林用于解熱鎮(zhèn)痛時(shí)需要較大劑量(500～1000毫克)，而用于抑制血小板聚集只需要很小劑量。早期的研究發(fā)現(xiàn)，低至20毫克的阿司匹林對(duì)血小板就有抑制作用，而且這種抑制作用是不可逆的。也就是說，血小板一旦接觸阿司匹林，就喪失了聚集功能。由于血小板的平均壽命只有7天，所以服用阿司匹林的患者在停用阿司匹林7天后血小板聚集功能才能恢復(fù)到服藥前水平。

什么情況需要應(yīng)用阿司匹林？

目前，阿司匹林是抗血小板治療的基石。各種動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，如冠心病、缺血性腦血管病、外周動(dòng)脈粥樣硬化癥等疾病，如果沒有禁忌證，都必須用阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，使病情穩(wěn)定，防止疾病復(fù)發(fā)。各種心腦血管病防治指南推薦阿司匹林用于心腦血管病預(yù)防的劑量是每日75～150毫克。這一劑量可以使血小板聚集的抑制比較充分，從而起到預(yù)防心腦血管病的作用。在緊急情況下，比如急性心肌梗死等，需要盡快抑制血小板聚集，可以300毫克阿司匹林嚼服。在急性心肌梗死、放置支架后等情況下，需要更強(qiáng)的抗血小板治療，可以同時(shí)使用另一激活途徑的抗血小板藥物氯吡格雷，即“雙抗”血小板治療，或使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑替羅非班。放置支架后，為了防止支架內(nèi)血栓形成，需要阿司匹林+氯吡格雷雙抗血小板治療1年，之后長期服用阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療。不能耐受阿司匹林的患者可用氯吡格雷替代，氯吡格雷抵抗的患者可用替格瑞洛替代。

對(duì)于目前尚無心腦血管病，但是經(jīng)過心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，未來10年患心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)高危者，可以應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行心腦血管病的一級(jí)預(yù)防。心腦血管病的危險(xiǎn)因素包括糖尿病、年齡(男性40歲以上，女性55歲以上)、高血壓、高膽固醇血癥、吸煙、肥胖和早發(fā)冠心病的家族史等。糖尿病屬于冠心病的等危癥，其他心腦血管病危險(xiǎn)因素3個(gè)以上未來患心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)也較大，建議這些人用小劑量阿司匹林進(jìn)行心腦血管病的一級(jí)預(yù)防。相反，對(duì)于那些比較年輕的只有單個(gè)危險(xiǎn)因素，未來患心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)較低者，不建議用阿司匹林，因?yàn)檫@些患者使用阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)(出血等不良反應(yīng))可能超過獲益。是否用阿司匹林進(jìn)行心腦血管病的一級(jí)預(yù)防，應(yīng)聽取?？漆t(yī)生的意見。

怎樣正確服用阿司匹林？

阿司匹林在任何時(shí)間服用都不影響其抑制血小板聚集的療效，但是從減少對(duì)胃的刺激角度看，空腹服用可能更好。阿司匹林對(duì)胃有一定的刺激作用，因而一般都做成腸溶片。腸溶阿司匹林在胃的酸性環(huán)境中不會(huì)崩解，到了腸道堿性環(huán)境中才會(huì)崩解，因此腸溶阿司匹林需要空腹服用，而不宜餐后服用?？崭箷r(shí)胃液的酸度高，阿司匹林腸溶片不會(huì)崩解，而且很快就被排入小腸，在胃中逗留時(shí)間較短。如果在餐后服用阿司匹林，則是另外一種情況了。餐后，由于大量食物進(jìn)入胃中，稀釋了胃酸，胃的酸度降低，同時(shí)阿司匹林在胃中逗留時(shí)間明顯延長，就有可能在胃中崩解，刺激并損傷胃黏膜。阿司匹林除了在胃中崩解直接刺激損傷胃黏膜外，較大劑量阿司匹林吸收后也能增加胃酸分泌，引起胃部不適。不過，心腦血管病防治中用的都是小劑量阿司匹林，因而服用后引起的胃部癥狀主要是由于阿司匹林在胃中崩解所致。有時(shí)為了減輕阿司匹林對(duì)胃的刺激，可以同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑如噴妥拉唑等抑制胃酸的藥物。有胃或十二指腸潰瘍的患者不宜服用阿司匹林。

除了胃刺激外，出血也是阿司匹林主要不良反應(yīng)之一，出血部位包括胃腸道、皮膚、腎臟、頭顱等。有些患者在服用阿司匹林后會(huì)出現(xiàn)皮膚淤斑，尿中出現(xiàn)紅細(xì)胞；潰瘍病、肝硬化食管靜脈曲張或痔瘡的患者，可能會(huì)引起大出血。因此，有任何部位出血史的患者，都不宜服用阿司匹林。阿司匹林增加胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)理有兩個(gè)方面，一是對(duì)正常消化道黏膜有直接刺激作用，破壞消化道黏膜屏障；二是抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的合成，從而減少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜的修復(fù)。

服用阿司匹林的患者如需要手術(shù)，應(yīng)停用阿司匹林5～7天，待體內(nèi)血小板聚集功能大部分恢復(fù)才能進(jìn)行手術(shù)，以免手術(shù)中發(fā)生大出血。

總之，阿司匹林作為抗血小板藥物是心腦血管病防治中的基礎(chǔ)用藥，但是使用不當(dāng)也可發(fā)生不良反應(yīng)。因此，選擇好適應(yīng)證，合理使用，是十分重要的。