楊國(guó)帥 金釗 黨啟航 陳玉行 王天任

【摘 要】顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN）是一種內(nèi)源性糖蛋白，廣泛表達(dá)于多種組織細(xì)胞，如神經(jīng)干細(xì)胞。它在神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)分化，損傷后的炎性反應(yīng)等過(guò)程中發(fā)揮重要的生理作用。尤其是在缺血性腦卒中調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的發(fā)展過(guò)程，減輕機(jī)體受到的損害。

【關(guān)鍵詞】顆粒蛋白前體；缺血性腦卒中；炎癥反應(yīng)

【Abstract】Progranulin （PGRN） is an endogenous glycoprotein that is widely expressed in a variety of tissue cells， such as neural stem cells. It plays an important physiological role in the process of growth and differentiation of nerve cells and inflammatory reactions after injury. Especially in the ischemic stroke， the development of the inflammatory response is regulated， and the damage to the body is alleviated.

【Key words】PGRN； Ischemic stroke； Inflammation.

顆粒蛋白前體是一種由593個(gè)氨基酸殘基組成的分泌性糖蛋白，廣泛表達(dá)于體內(nèi)的各種 組織如上皮細(xì)胞，骨髓，免疫細(xì)胞，多種實(shí)質(zhì)器官及神經(jīng)系統(tǒng)[1]。在早期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PGRN在胚胎發(fā)育和炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)有的研究認(rèn)為，PGRN通過(guò)調(diào)控炎性反應(yīng)及作為生長(zhǎng)因子及營(yíng)養(yǎng)因子參與神經(jīng)系統(tǒng)損傷與修復(fù)的過(guò)程[2]。本文綜述了PGRN在神經(jīng)系統(tǒng)中的生物學(xué)作用以及在缺血性腦卒中的研究進(jìn)展。

1 PGRN的生物學(xué)作用

有研究表明一些哺乳動(dòng)物在胚胎期就出現(xiàn)了特殊的神經(jīng)元細(xì)胞高度表達(dá)PGRN蛋白[3]。胚胎發(fā)育的早期，PGRN在神經(jīng)上皮干細(xì)胞中廣泛表達(dá)。胚胎發(fā)育的后期，PGRN存在于新皮層的諸多細(xì)胞中[4]。有實(shí)驗(yàn)證明，小鼠的PGRN基因被敲除后，小鼠開(kāi)始出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙、空間學(xué)習(xí)障礙及急躁、焦慮、抑郁等神經(jīng)功能性癥狀[5]。綜上，PGRN基因的敲除使得小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的功能受到影響，可以推測(cè)PGRN可能在哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中起到了細(xì)胞因子的一些作用，還可能與某些神經(jīng)性疾病有關(guān)。機(jī)體因?yàn)榧膊《軗p，炎癥反應(yīng)是機(jī)體修復(fù)的重要方式，在此階段中，PGRN可以增加炎性細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)長(zhǎng)，細(xì)胞-生長(zhǎng)因子-基質(zhì)互相作用，共同影響，誘導(dǎo)機(jī)體抗病機(jī)能增加，以益于清除致炎因子，使受損組織得到修復(fù)，從而使機(jī)體的內(nèi)環(huán)境以及內(nèi)環(huán)境和外環(huán)境之間達(dá)到新的均衡[6]。PGRN還能影響IL-4、IL-5等炎性因子的分泌[7]。因此在神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷時(shí)，PGRN可能影響炎癥反應(yīng)的進(jìn)展，對(duì)受損神經(jīng)具有一定保護(hù)作用，進(jìn)而降低可能出現(xiàn)繼發(fā)性損傷的機(jī)率，減少機(jī)體受到的損害。

2 PGRN與缺血性腦卒中的關(guān)系

2.1 腦缺血對(duì)PGRN表達(dá)的影響

缺血性腦卒中是指因腦部血液供應(yīng)障礙，缺血、缺氧所導(dǎo)致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，一般不及時(shí)處理會(huì)有較嚴(yán)重的后發(fā)損傷，如反復(fù)發(fā)作的肢體癱瘓或眩暈，甚至可能死亡。眾所周知，在腦缺血急性期血液流變性發(fā)生改變，缺血區(qū)域細(xì)胞不能得到充分的血液灌流，而再灌注后數(shù)分鐘，血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表達(dá)大量黏附分子與炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致白細(xì)胞黏附聚集，最后可能出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。這充分說(shuō)明在缺血性腦卒中后再灌注所產(chǎn)生的炎性因子會(huì)加重血管的基礎(chǔ)病變，而血管的進(jìn)一步病變會(huì)加重腦卒中嚴(yán)重性的惡性循環(huán)[9]。研究表明低氧環(huán)境能夠誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞PGRN高度表達(dá)[10]。大鼠短暫性腦缺血再灌注后不同部位腦組織PGRN的表達(dá)存在差異，如病變區(qū)域及半暗帶區(qū)域，說(shuō)明腦缺血可能影響PGRN的調(diào)節(jié)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)提示，當(dāng)缺血時(shí)間小于1h時(shí)，低氧造成的PGRN下降能緩慢上升到接近正常。當(dāng)缺血時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)則PGRN呈下降趨勢(shì)[11]?？梢哉J(rèn)為PGRN在腦缺血后的調(diào)節(jié)能力屬于短期代償性，可能其抗炎保護(hù)神經(jīng)的作用在急性缺血性腦卒中較大，慢性缺血性腦血管疾病中則作用有限。

2.2 PGRN對(duì)缺血再灌注的意義

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注的實(shí)驗(yàn)條件下，PGRN轉(zhuǎn)基因及給予外源性注射PGRN的小鼠與對(duì)照組小鼠比較，實(shí)驗(yàn)組的小鼠腦梗死范圍小于對(duì)照組，死亡率低于對(duì)照組[7]。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PGRN基因敲除后小鼠較正常小鼠缺血區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞活性提升，水腫程度加重，運(yùn)動(dòng)能力也顯著下降[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，不同組別的缺血性腦卒中患者血清中PGRN 表達(dá)水平不同，其中以缺血性卒中后癡呆組的患者表達(dá)水平最高（38.39±6.75）pg/mL，而健康對(duì)照人群最低（24.17±5.06）pg/mL?？梢?jiàn)急性缺血性腦卒中患者PGRN的表達(dá)水平與認(rèn)知能力成負(fù)相關(guān)（r =-0.245，P=0.006），患者的認(rèn)知能力越弱，PGRN的表達(dá)越顯著[12.13]。換言之患者急性期腦神經(jīng)缺氧的應(yīng)激，導(dǎo)致PGRN表達(dá)水平的提升，若機(jī)體該表達(dá)能力降低，則損傷后的炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)能力下降，故神經(jīng)保護(hù)作用減弱，會(huì)影響到患者的認(rèn)知能力，患者的神經(jīng)功能恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，恢復(fù)程度更差。

3 小結(jié)

PGRN是一種具有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)分化，免疫抗炎等多種生理功能的內(nèi)分泌性蛋白，在缺血性腦卒中調(diào)控炎癥反應(yīng)的意義巨大。PGRN通過(guò)改善缺氧血管內(nèi)出現(xiàn)的炎性因子，防止受損神經(jīng)受到免疫清除。但目前PGRN在缺血性腦卒中里反饋調(diào)節(jié)的方式仍不完全清楚，在表達(dá)過(guò)程中的影響因素也不夠透徹。我們要深入學(xué)習(xí)其在缺血性腦卒中的作用機(jī)制，盡早研究出在發(fā)生急性神經(jīng)炎癥反應(yīng)后輸入外源性PGRN的方式與時(shí)機(jī)，以及促進(jìn)內(nèi)生性PGRN快速高效分泌的方法，或許可以為缺血性腦卒中后發(fā)反應(yīng)的早期治療帶來(lái)益處，改善疾病的預(yù)后，努力發(fā)掘PGRN更多存在人體內(nèi)關(guān)于其他系統(tǒng)的意義，探尋與其他疾病的關(guān)聯(lián)，診治更多患者，提升社會(huì)萬(wàn)家的幸福感。

參考文獻(xiàn)

[1]Pickering-Brown S， Baker M， Gass J， et al. Mutations in progranulin explain atypical phenotypes with variants in MAPT[J]. Brain， 2006， 129（11）：3124-3126.

[2]Toh H， Chitramuthu B P， Bennett H P J， et al. Structure， Function， and Mechanism of Progranulin； the Brain and Beyond[J]. Journal of Molecular Neuroscience， 2011， 45（3）：538.

[3]Suzuki M， Nishiahara M. Granulin precursor gene： a sex steroid-inducible gene involved in sexual differentiation of the rat brain.[J]. Molecular Genetics & Metabolism， 2002， 75（1）：31-37.

[4]He Z， Bateman A. Progranulin （granulin-epithelin precursor， PC-cell-derived growth factor， acrogranin） mediates tissue repair and tumorigenesis[J]. Journal of Molecular Medicine， 2003， 81（10）：600-612.

[5]Yin F， Dumont M， Banerjee R， et al. Behavioral deficits and progressive neuropathology in progranulin-deficient mice： a mouse model of frontotemporal dementia[J]. Faseb Journal Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology， 2010， 24（12）：4639-4647.

[6]Zhu J， Nathan C， Jin W， et al. Conversion of Proepithelin to Epithelins ： Roles of SLPI and Elastase in Host Defense and Wound Repair[J]. Cell， 2002， 111（6）：867-878.

[7]Tang W， Lu Y， Tian QY， et al. The growth factor progranulin binds to TNF receptors and is therapeutic against inflammatory arthritis in mice.Science， 2011， 332： 478-484.

[8]Tanaka Y， Matsuwaki T， Yamanouchi K， et al. Increased lysosomal biogenesis in activated microglia and exacerbated neuronal damage after traumatic brain injury in progranulin-deficient mice[J]. Neuroscience， 2013， 250（8）：8.

[9]Piscopo P， Rivabene R， Adduci A， et al. Hypoxia induces up-regulation of progranulin in neuroblastoma cell lines[J]. Neurochemistry International， 2010， 57（8）：893-898.

[10]Whiteley W， Jackson C， Lewis S， et al. Inflammatory Markers and Poor Outcome after Stroke： A Prospective Cohort Study and Systematic Review of Interleukin-6[J]. Plos Medicine， 2009， 6（9）：e1000145.

[11]盧英紅，呂蘭海，羅利，等.短暫性腦缺血再灌注對(duì)大鼠腦PGRN表達(dá)的影響[J].解剖學(xué)研究， 2013， 35（1）：1-4.

[12]劉凌云，郭進(jìn)玲，葛淵.糖尿病腎病患者血清SFRP5、Klotho表達(dá)量與氧化應(yīng)激、脂肪細(xì)胞因子分泌的相關(guān)性[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017， 23（22）：3070-3072.

[13]孫靜慧，金玉玲，王麗華.缺血性卒中后認(rèn)知障礙與顆粒蛋白前體（PGRN）及分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（SFRP5）的相關(guān)性研究[J].系統(tǒng)醫(yī)學(xué)，2018（6）：59-62.

作者簡(jiǎn)介：

楊國(guó)帥（ 1996- ） ，男，本科生，新疆石河子人

通訊作者：

金釗