吳思

說到二甲雙胍，不熟悉糖尿病的普通人可能就不會(huì)認(rèn)識(shí)，它就像糖尿病藥物界的一個(gè)大亨，并且是從一個(gè)一窮二白的小伙子赤手空拳打造出一片屬于自己的天下的大亨?！八幧辈懫鸱q如人生不可意料有艱辛有驚喜。隨著研究深入，人們驚喜的發(fā)現(xiàn)二甲雙胍目前涉及的領(lǐng)域甚至不僅限于糖尿病界，有研究證明二甲雙胍有減肥的效果，防治多囊卵巢綜合征、腫瘤等，隨著研究的深入，這個(gè)老藥愈久彌新，目前最新研究甚至發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有抗衰老效果。

讓我們一起來看看這個(gè)“傳奇藥物”的前世今生吧。與青蒿素來源于青蒿一樣，二甲雙胍也來源于一種植物——山羊豆（Galega officinalis）。是一種原產(chǎn)于歐洲南部和亞洲西部的豆科多年生草本植物。它還有很多名字，如山羊蕓香、法國(guó)紫丁香等。由于它特殊的香味吸引山羊，所以被種植用于飼料。這也可能是山羊比較瘦且不容易得糖尿病的原因吧，很多植物都由于特殊的香味能被動(dòng)物聞到而人類聞不到，冬蟲夏草也是如此。中世紀(jì)美國(guó)引進(jìn)了山羊豆準(zhǔn)備用作飼料，但是由于它富含胍類化合物，毒性太強(qiáng)，會(huì)引起肺水腫、胸腔積液、低血壓、麻痹甚至死亡的潛在毒性，對(duì)放牧的牲畜是一種威脅，被美國(guó)聯(lián)邦政府列為A類毒草。

在當(dāng)時(shí)糖尿病無藥可治，人們談虎色變猶如當(dāng)今的癌癥。只不過那個(gè)時(shí)候的癌癥發(fā)病率還較少，未引起注意，而糖尿病發(fā)病率高且沒有有效藥物，得了糖尿病極易誘發(fā)各種心血管疾病，甚至失明最終死亡，可以說是絕癥。直到20世紀(jì)前半葉，法國(guó)科學(xué)家Watanable注意到了山羊豆：山羊吃了這種牧草后產(chǎn)奶量會(huì)增高，但是也會(huì)發(fā)生嚴(yán)重低血糖，甚至死亡。受此啟發(fā)，他從山羊豆中提取出山羊豆堿，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)具有明顯的降血糖作用，這就是二甲雙胍最早的雛形。

胍類物質(zhì)有降糖效應(yīng)，一石激起千層浪?？茖W(xué)家們投入了極大熱情改造胍類衍生物，1922發(fā)現(xiàn)了一種低毒的胍類生物堿，即山羊豆素。隨后科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了一系列的胍類衍生物。1929年二甲雙胍誕生了。法國(guó)糖尿病學(xué)家Jean Sterne是發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物，他首次進(jìn)行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”）。二甲雙胍好像是一顆冉冉升起的星星。

但是沒有一個(gè)“藥生”是一帆風(fēng)順的，二甲雙胍生不逢時(shí)。1922年加拿大科學(xué)家班廷發(fā)現(xiàn)了胰島素。胰島素之于二甲雙胍更像是一個(gè)時(shí)代巨星，像太陽(yáng)掩蓋了二甲雙胍這顆星星發(fā)出的微弱光芒。幾乎所有醫(yī)生都沉浸在對(duì)胰島素的欣喜和狂熱中，他們認(rèn)為：糖尿病已經(jīng)被完全攻克了。胰島素在臨床上全面展開了應(yīng)用，然而很快胰島素的不良作用暴露無遺。胰島素是一種蛋白質(zhì)，必須注射才能保證生物學(xué)活性，這點(diǎn)病人使用很不方便。并且注射時(shí)也會(huì)引起低血糖、疼痛、感染及體重增加等問題?；颊邆兤惹行枰?、更好的降糖藥物。一股藥物研發(fā)的熱潮又掀起了。

在這樣的氛圍下，雙胍家族終于從幕后走到臺(tái)前。上世紀(jì)中葉，二甲雙胍在法國(guó)上市，苯乙雙胍在美國(guó)上市，丁雙胍在德國(guó)上市。隨著二甲雙胍開始在臨床上應(yīng)用，人類與糖尿病抗?fàn)幍臍v史翻開了嶄新的一頁(yè)。二甲雙胍由于降糖作用較弱與降糖作用強(qiáng)大的苯乙雙胍相比幾乎沒有什么競(jìng)爭(zhēng)力，是雙胍家族中不特別起眼的小家伙。苯乙雙胍在60年代大放異彩，但是花無百日紅，人無百日好。1968年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，苯乙雙胍可增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于任何藥物，安全性永遠(yuǎn)放在有效性前面，70年代末，雙胍家族退出市場(chǎng)。

隨后有科學(xué)家繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍因?yàn)榉肿咏Y(jié)構(gòu)不同，并不會(huì)像苯乙雙胍一樣抑制乳酸的釋放和氧化，乳酸酸中毒發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于家族其他藥物。1995年美國(guó)FDA批準(zhǔn)二甲雙胍上市。自此二甲雙胍終于登上巨幕，再也無法阻擋它明星藥物的光芒，它的適應(yīng)癥也隨著各種研究的不斷開展而延伸。2002年糖尿病預(yù)防試驗(yàn)（DPP）證實(shí)，二甲雙胍能預(yù)防糖耐量受損（IGT）向糖尿病的轉(zhuǎn)化。2005年，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）指南頒布，進(jìn)一步明確了二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基石。2007年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的指南將二甲雙胍與生活方式并列成為2型糖尿病的起始治療和無禁忌情況下的“終身用藥”。

專家認(rèn)可這種藥物，但是患者對(duì)二甲雙胍還有各種各樣的誤解，怕使用二甲雙胍出現(xiàn)無法控制的副作用。其實(shí)任何藥物都具有副作用，服用二甲雙胍的主要不良反應(yīng)主要有兩個(gè)：一是上消化道反應(yīng)，其主要表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、腹部不適、惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、口腔金屬味等等。多出現(xiàn)在治療的早期（絕大多數(shù)發(fā)生于前10周）。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者可以逐漸耐受或癥狀消失。因此專家建議二甲雙胍從小劑量起始，逐漸加量，適時(shí)調(diào)整劑量，非緩釋制劑分次隨餐服用，可減少胃腸道反應(yīng)。二是乳酸性酸中毒，這是是二甲雙胍較罕見的也是最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其主要表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、過度換氣、神志障礙。

隨著研究深入，二甲雙胍也有眾多降血糖外的功效，真可謂老樹發(fā)新芽，研究證實(shí)二甲雙胍有減輕胰島素抵抗，降低胰島素濃度作用，可以治療多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝、假性黑棘皮癥等。最近又有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍還能促進(jìn)青少年的身高增加。2型糖尿病患者的癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，盡管機(jī)制不明，但二甲雙胍可以降低糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究表明二甲雙胍治療對(duì)于子宮內(nèi)膜癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等有幫助并且還能預(yù)防惡性腫瘤發(fā)生。更鼓舞人心的是二甲雙胍還能防衰老和老年癡呆。

2013年發(fā)表在《cell》雜志上的一項(xiàng)研究顯示，用二甲雙胍處理的線蟲壽命增加，減慢了衰老過程。而2014年的一篇文章更指出，長(zhǎng)期服用二甲雙胍可顯著延長(zhǎng)2型糖尿病患者壽命，他們有可能比非糖尿病患者活的更久，而這種藥物對(duì)非糖尿病患者的健康也有益處。這聽起來有點(diǎn)不可思議，但科學(xué)家現(xiàn)在相信，延緩人的衰老速度并讓人健康活到110多歲是可能的，二甲雙胍正是延緩衰老的“神藥”。去年美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了二甲雙胍用于世界首例抗衰臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)將于今年進(jìn)行。二甲雙胍傳奇的“藥生”跌跌撞撞，不斷給我們帶來驚喜。讓我們拭目以待這位傳奇藥物給我們帶來新的奇跡。