黃詩婷 蔣艷明 馬嘉林 潘信斌

【摘? 要】目的：評估非小細(xì)胞肺癌治療后EGFR狀態(tài)與腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率的關(guān)系。方法：回顧性收集我院2014年6月至2015年7月收治的132例非小細(xì)胞肺癌患者。所有患者均經(jīng)EGFR檢測并分為EGFR野生組和EGFR突變組。比較兩組患者治療后腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率。結(jié)果：本研究評估了78例EGFR野生型患者，54例EGFR突變型患者。治療后EGFR野生組發(fā)生腦轉(zhuǎn)移28例，EGFR突變組發(fā)生腦轉(zhuǎn)移30例。EGFR突變型患者治療后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移概率高于EGFR野生型患者（OR=1.400， 95% CI： 1.027-1.908， p = 0.032）。結(jié)論：EGFR突變是腦轉(zhuǎn)移的危險因素。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌;EGFR;腦轉(zhuǎn)移

非小細(xì)胞肺癌是全球最常見的惡性腫瘤。約20-40%的非小細(xì)胞肺癌患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[1]。隨著EGFR突變檢測的大規(guī)模臨床應(yīng)用以及EGFR-TKI靶向藥物的使用;EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者生存期明顯延長。生存期的延長可能導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率升高。因此，明確非小細(xì)胞肺癌治療后EGFR狀態(tài)與腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率的關(guān)系將有助于臨床醫(yī)生更好地調(diào)整治療方案及隨訪策略。

1 資料與方法

1.1 患者

回顧性收集我院2014-2015年收治的132例非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理確診的III-IVa期非小細(xì)胞肺癌患者;（2）病有患者均接受EGFR檢測;（3）所有患者僅接受化療或TKI治療。（4）有完整的隨訪記錄。同時收集患者治療前的一般狀態(tài)，包括年齡、性別、吸煙史、ECOG評分等。

1.2 腦轉(zhuǎn)移評估

患者經(jīng)一線治療后2年內(nèi)每3個月復(fù)查1次，2年后每6個月復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次。每次復(fù)查內(nèi)容包括病史詢問，體格檢查。胸部CT，頭顱MRI或CT。如果臨床提示骨轉(zhuǎn)移，則安排骨ECT檢查。腦轉(zhuǎn)移瘤診斷依據(jù)頭顱MRI或CT。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

利用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ²檢驗，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2014年6月至2015年7月我院收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌患者132例。EGFR野生型患者78例， EGFR突變型患者54例。EGFR野生組接受化療75例，接受TKI治療3例。EGFR突變組接受化療22例，接受TKI治療32例。

治療后EGFR野生組發(fā)生腦轉(zhuǎn)移28例，EGFR突變組發(fā)生腦轉(zhuǎn)移30例。EGFR突變型患者治療后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移概率高于EGFR野生型患者（OR=1.400， 95% CI： 1.027-1.908， p = 0.032）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示EGFR突變型是非小細(xì)胞肺癌治療后腦轉(zhuǎn)移的危險因素。EGFR突變型患者一線治療后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率是EGFR野生型患者的1.4倍。

由于血腦屏障的作用，大部分藥物很難進(jìn)入顱內(nèi)，因此，化療對腦轉(zhuǎn)移瘤效果非常有限。最常用的顱腦放射治療雖然療效明顯，但中位生存期仍不足1年。而且，TKI治療后再次出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤提示TKI治療耐藥。而且，TKI藥物透過血腦屏障仍非常有限，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的藥物濃度。因此，一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，患者生存期明顯縮短，生活質(zhì)量明顯下降。腦轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌患者最嚴(yán)重的致死原因。

非小細(xì)胞肺癌治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的最主要因素是臨床分期。T分期及N分期越晚，越容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。另一個重要因素是對治療的反應(yīng)。EGFR的應(yīng)用較化療明顯提高了EGFR突變患者的生存期[2]。既往的一些回顧性研究提示EGFR突變與腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率成正相關(guān)[3]。但是，另一些研究卻并未發(fā)現(xiàn)EGFR突變與腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率有相關(guān)性[4]。本回顧隊列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EGFR突變是非小細(xì)胞肺癌治療后腦轉(zhuǎn)移瘤的一個危險因素，與Shin DY等與Stanic K等的研究相似。可能的原因是EGFR有較好的顱外療效，而顱內(nèi)濃度低，導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率升高。

本研究為回顧性隊列研究，而且入組的樣本量較小，患者一線治療異質(zhì)性較大。這些不足可能導(dǎo)致結(jié)果存在誤差。將來，更大樣本量的前瞻性隊列研究將提供更具說服力的結(jié)果。

參考文獻(xiàn)：

[1]Barnholtz?Sloan JS， Sloan AE， Davis FG， et al. Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed （1973 to 2001） in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System. J Clin Oncol. 2004; 15; 22（14）：2865-72.

[2]Maemondo M， Inoue A， Kobayashi K， et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362：2380-2388.

[3]Shin DY， Na II， Kim CH， et al. EGFR mutation and brain metastasis in pulmonary adenocarcinomas. J Thorac Oncol 2014;9：195-199.

[4]Luo D， Ye X， Hu Z， et al. EGFR mutation status and its impact on survival of Chinese non-small cell lung cancer patients with brain metastases. Tumour Biol 2014;35：2437-2444.