杜理華 歐志敏 隋志紅 王萍

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江 杭州310014)

無(wú)溶劑條件下苯并咪唑類化合物的合成研究

杜理華 歐志敏 隋志紅 王萍

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江 杭州310014)

苯并咪唑類化合物是一類重要的有機(jī)合成中間體，它被廣泛用于食品和醫(yī)藥化工領(lǐng)域。本文從不同底物出發(fā)，介紹了一種在二醋酸碘苯作用下，由鄰苯二胺和芳香醛一步反應(yīng)合成苯并咪唑及其衍生物的新方法。與常規(guī)方法相比，該方法操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，反應(yīng)條件溫和（室溫），反應(yīng)時(shí)間大大縮短。

苯并咪唑；二醋酸碘苯（IBD）；鄰苯二胺

0 引言

苯并咪唑類雜環(huán)化合物具有殺菌、消炎、抗癌、抗氧化等活性[1-2]，廣泛應(yīng)用于食品的防蟲(chóng)和防腐，動(dòng)植物病毒害的防治，人體疾病和腫瘤的防治，此外，由于其具有良好的熒光特性，還可作為分子探針應(yīng)用于基因和細(xì)胞熒光測(cè)定的研究。因此合成具有苯并咪唑結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)新藥的開(kāi)發(fā)和生物化學(xué)的研究具有非常重要的意義。本文在無(wú)溶劑條件下由二醋酸碘苯催化鄰苯二胺和芳香醛一步反應(yīng)合成苯并咪唑及其衍生物,反應(yīng)式見(jiàn)Scheme1。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和試劑

固體化合物的熔點(diǎn)采用YANACO顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度計(jì)未校正；IR用NICOLET Nexus 470 FT IR型紅外光譜儀測(cè)定，固體樣品采用KBr壓片法，液體樣品采用液膜法；核磁共振在Brucker Avance DMX 400型核磁共振波譜儀上測(cè)定，以TMS作內(nèi)標(biāo)，以CDCl3為溶劑。GC-MS在HP-5989B型氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀上測(cè)定。反應(yīng)所用試劑鄰苯二胺、芳香醛以及無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、二氯甲烷和四氫呋喃為分析純（杭州化學(xué)試劑公司）。

1.2 二醋酸碘苯的制備

在50 mL的圓底燒瓶中加入碘苯 （2.0 g，10.0 mmol），常溫下，滴加10 mL過(guò)氧乙酸，反應(yīng)1 h后，自然冷卻，有白色晶體析出，抽濾，得到二醋酸碘苯，熔點(diǎn)為156℃。

1.3 苯并咪唑類化合物的合成

苯并咪唑類化合物的合成方法：在25 mL反應(yīng)燒瓶中依次加入鄰苯二胺1 mmol，醛1 mmol，二醋酸碘苯（IBD）1.5 mmol，室溫反應(yīng)3~5 min（反應(yīng)由TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)，TLC：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3：1）。反應(yīng)后加入乙酸乙酯溶解濃縮后，柱層析分離可以得到各種苯并咪唑類化合物。產(chǎn)物3a:熔點(diǎn):289~291℃ (文獻(xiàn)值[4]:292℃);IR(KBr):1621(C=N), 3447(NH)cm-1;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 12.93 (s,1H),7.92(d,J=1.3 Hz,2H),7.47(m,1H),7.22 (m,4H),6.95(m,2H);MS(EI):m/z 194(100%)[M+], 192(25%),167(8%),97(10%)。

2 結(jié)果與討論

2.1 IBD用量對(duì)苯并咪唑合成的影響

本文以鄰苯二胺（1 mmol）和苯甲醛(1 mmol)為例，考察了二醋酸碘苯（IBD）用量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響,結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 IBD用量對(duì)苯并咪唑合成的影響Table 1 .Effect of IBD in the Synthesis of Benzimidazole

從表1可以看出，隨著二醋酸碘苯（IBD）用量的增加，苯并咪唑的產(chǎn)率不斷增加。當(dāng)二醋酸碘苯用量為2.0 mmol時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率最佳，為98%。此時(shí)如果再增加二醋酸碘苯的用量對(duì)產(chǎn)率并沒(méi)有太大影響（Table 1，entry 7,8），反而會(huì)引起副反應(yīng)的發(fā)生。因此，本文選擇用2.0 mmol的二醋酸碘苯來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。

2.2 無(wú)溶劑條件下二醋酸碘苯促進(jìn)的苯并咪唑衍生物的合成

為了擴(kuò)大該方法的應(yīng)用范圍,我們選擇了不同取代的苯甲醛和鄰苯二胺進(jìn)行反應(yīng),發(fā)現(xiàn)該方法具有廣泛的應(yīng)用性（表2）。無(wú)論是帶有吸電子基團(tuán)的苯甲醛，還是帶有給電子基的苯甲醛，該反應(yīng)均能得到較高產(chǎn)率的苯并咪唑類化合物。不僅如此，該方法還廣泛適用于芳雜醛，如呋喃醛、噻酚醛等。

表2 無(wú)溶劑條件下二醋酸碘苯促進(jìn)的苯并咪唑衍生物的合成Table 2 .Synthesis of 2-aryl-benzimidazoles 3

2.3 反應(yīng)機(jī)理

在此基礎(chǔ)上，我們認(rèn)為此反應(yīng)的機(jī)理可能為(Scheme 2)：鄰苯二胺和醛脫去一分子水先生成了Schiff's bases A，然后在二醋酸碘苯作用下，鄰位氨基進(jìn)攻碳氮雙鍵中帶正電性的碳，發(fā)生一個(gè)分子內(nèi)的環(huán)化脫氫，釋放出一分子的乙酸，接著中間體B離去一分子乙酸和碘苯后，得到苯并咪唑類化合物。

3 結(jié)論

本文介紹了一種無(wú)溶劑條件下二醋酸碘苯催化的由鄰苯二胺和芳香醛一步反應(yīng)合成苯并咪唑及其衍生物的新方法。該方法由鄰苯二胺（1 mmol），醛（1 mmol）及二醋酸碘苯（IBD）（2.0 mmol）在室溫下，一鍋法反應(yīng)3～5 min，可以高產(chǎn)率得到各種苯并咪唑類化合物。與常規(guī)方法相比，該方法操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，反應(yīng)條件溫和（室溫），反應(yīng)時(shí)間大大縮短。

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Researchs on the Synthesis of Benzimidazoles Under Solvent-Free Conditions

DU Li-hua,OU Zhi-min,SUI Zhi-hong,WANG Ping
(College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014,China)

Various 2-aryl-benzimidazoles were synthesized from phenylenediamines(1 mmol)and aldehydes (1 mmol)via a one-step process using hypervalent iodine (2.0 mmol)as the oxidant.The influence of reaction conditions such as the amount of IBD and the solvent of reaction was studied.The salient features of this method include mild conditions,short reaction times(3~5 min),high yields and simple procedure.

benzimidazoles;iodobenzene diacetate(IBD);phenylenediamine

1006-4184（2010）07-0012-02

2010-06-17

浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（Y4080126），浙江省重大科技專項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目（2008C12084）和浙江工業(yè)大學(xué)科研發(fā)展基金項(xiàng)目(116004029)。

杜理華，女，博士。研究方向：從事生物催化與綠色有機(jī)合成新方法研究。