應(yīng)素華 王凌云 張?jiān)龆Y

(浙江臺(tái)州清泉醫(yī)藥化工有限公司，浙江臺(tái)州317300)

酯化分離反式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇新工藝

應(yīng)素華 王凌云 張?jiān)龆Y

(浙江臺(tái)州清泉醫(yī)藥化工有限公司，浙江臺(tái)州317300)

采用醋酸酐酯化重結(jié)晶分離法從對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇順反混合異構(gòu)體中分離得到反式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)的較佳工藝條件為：n(對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇):n(醋酸酐)=1:1.4，結(jié)晶溫度10~15℃，重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、甲苯、異丙醚或氯仿，可獲較高的收率和純度。

酯化；重結(jié)晶；分離；反式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇

反式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯經(jīng)水解后可得反式對(duì)氨基環(huán)己醇，反式對(duì)氨基環(huán)己醇是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于祛痰藥氨溴索[1]等多種藥物的合成。反式對(duì)氨基環(huán)己醇的文獻(xiàn)合成方法主要是通過對(duì)乙酰氨基酚氫化得到順反混合的對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇，再進(jìn)一步分離順反異構(gòu)體，水解可得反式對(duì)氨基環(huán)己醇。由此可見，其關(guān)鍵步驟在于對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇順反異構(gòu)體的分離。目前主要的方法有：(1)順反混合的對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇經(jīng)過分級(jí)結(jié)晶得到反式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇[2]，再經(jīng)水解可得反式對(duì)氨基環(huán)己醇，但是從順反比為(20:80)的對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇兩次結(jié)晶只得到41%左右的反式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇；(2)順反混合的對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇先水解得到對(duì)氨基環(huán)己醇，對(duì)氨基環(huán)己醇再與丙酮反應(yīng)，其中的反式對(duì)氨基環(huán)己醇選擇性的與丙酮生成反式希夫堿，再次水解可得反式對(duì)氨基環(huán)己醇[3]。該方法通過選擇性的反應(yīng)來分離順反異構(gòu)體，但是增加了反應(yīng)步驟；(3)對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇分級(jí)結(jié)晶后的含有較多順式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇的母液可通過Raney-Ni催化劑重新經(jīng)過脫氫加氫反應(yīng)轉(zhuǎn)構(gòu)，得到反式構(gòu)型較多的對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇，再通過分級(jí)結(jié)晶得到反式異構(gòu)體，水解后得到反式對(duì)氨基環(huán)己醇[4]。這個(gè)方法可作為前幾種方法的有效補(bǔ)充。發(fā)展方便有效的反式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇分離方法仍然仍然具有重要的應(yīng)用前景。

我們查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)Marinko P[5]小組報(bào)道了反式對(duì)氨基環(huán)己醇與乙酸酐反應(yīng)可以定量得到反式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯。由此我們?cè)O(shè)想采用醋酸酐酯化對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇，通過結(jié)晶分離得到反式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)原料

對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇（順反比30:70），醋酸酐（工業(yè)級(jí)），乙酸乙酯，氯仿，甲苯，異丙醚。

1.2 反式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯的合成

在20~45℃之間將對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇順反混合異構(gòu)體加入乙酸酐中，加畢回流反應(yīng)1~5 h，反應(yīng)液在80~100℃之間減壓蒸餾除去乙酸和過量的乙酸酐，冷卻后加入溶劑，再次加熱回流至固體完全溶解，冷卻到0~15℃保持2 h，過濾，固體即為反式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯。熔點(diǎn)158~161℃，純度由液相色譜測(cè)定。

2 結(jié)果與討論

為了確定最優(yōu)的反應(yīng)條件，我們對(duì)反應(yīng)物的投料比、結(jié)晶溫度以及結(jié)晶溶劑等作了詳細(xì)的研究。

2.1 對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇與醋酸酐投料比對(duì)分離效果的影響

我們將1 mol的對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇 （順反比為30:70）與不同比例的醋酸酐混合后回流，減壓除去生成的乙酸和過量的醋酸酐，余下固體加入500 mL乙酸乙酯，再次加熱回流至固體完全溶解，冷卻到10℃保持2 h，過濾，所得固體經(jīng)測(cè)試熔點(diǎn)均在158~161℃之間，與文獻(xiàn)報(bào)道反式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯熔點(diǎn)吻合。其一次結(jié)晶收率總結(jié)在表1?？梢钥闯霾捎玫犬?dāng)量的醋酸酐一次結(jié)晶收率最低，隨著醋酸酐過量，一次結(jié)晶收率逐漸升高，不過，醋酸酐過量超過1.5 mol以上，一次結(jié)晶收率又有所回落。當(dāng)對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇與醋酸酐為1:1.4時(shí)得到最好的一次結(jié)晶收率，色譜純度也達(dá)99.6%。

表1 對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇與醋酸酐投料比對(duì)分離效果的影響

2.2 結(jié)晶溫度對(duì)分離效果的影響

在確定了對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇與醋酸酐的最優(yōu)投料比(1:1.4)后，我們以乙酸乙酯作為結(jié)晶溶劑，對(duì)不同結(jié)晶溫度進(jìn)行了考察。從表2可以看出，低溫可使一次結(jié)晶收率顯著提高，

但是純度卻有所下降，綜合收率及溫度可控性，我們認(rèn)為10~15℃為最佳結(jié)晶溫度。

表2 結(jié)晶溫度對(duì)分離效果的影響

2.3 重結(jié)晶溶劑對(duì)分離效果的影響

考察了反應(yīng)物投料比與結(jié)晶溫度后，我們對(duì)結(jié)晶溶劑也進(jìn)行了篩選。在反應(yīng)減壓除去生成的乙酸和過量的醋酸酐后，余下固體加入500 mL工業(yè)上常用的溶劑乙酸乙酯、甲苯、異丙醚或氯仿，再次加熱回流至固體完全溶解，冷卻到10℃結(jié)晶，結(jié)果見表3。我們高興的發(fā)現(xiàn)這幾種溶劑都可以以較好的一次結(jié)晶收率和高達(dá)99%以上的液相純度獲得所要的反式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯。

表3 重結(jié)晶溶劑對(duì)分離效果的影響

3 結(jié)論

我們采用醋酸酐酯化對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇，所得的醋酸酯通過一次結(jié)晶可以以51%~56%的收率（以原料中反式異構(gòu)體含量計(jì)收率可達(dá)72%~80%）獲得高純度的反式對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯，可使用的重結(jié)晶溶劑范圍較廣。和直接將對(duì)乙酰氨基環(huán)己醇分級(jí)結(jié)晶相比，一次結(jié)晶收率較高，有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。

[1](a)余書海,田世雄,何文.等.鹽酸氨溴索的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,1996,27(10):435-437;(b)賈偉元.氨溴索合成路線圖解[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,1995,26(5):235-237;(c) Robert R F,Robert B S.Synthesis of 7-azabicyclo[2.2.1]heptane, exo-2-chloro-7-azabicyclo[2.2.1]heptane,and derivatives[J].Can. J.Chem.,1970,48:2065-2074.

[2](a)Lehmann,B.Process for the preparation of trans-4-aminocyclohexanol:EP,909753[P].1999-04-21.(b)Manufacture of hydroaromatic amino-alcohols and derivatives thereof:GB, 454042[P].1936-09-23.

[3]Rátz I,Benkó P,Cyclohexanol derivaive:GB,2239242 [p],1991-06-26.

[4]楊能渭,徐正林.4-乙酰氨基環(huán)己醇的順反立體異構(gòu)化工藝[J].高?；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào),2002,16(2):189-193.

[5]Marinko P,Oberza A,Peterlin-Masic L,et al.Synthesis of 2-amino-7,8-dihydro-6(5H)-quinazolinone,2,4-diamino-7, 8-dihydro-6 (5H)-quinazolinone,5,6,7,8-tetrahydro-2,6-quinazoline-diamine and 5,6,7,8-tetrahydro-2,4,6-quina zolinetriamine dervaives[J].J.Heterocycl.Chem.,2000,37:405-409.

A New Process on Separating of Trans-4-acetamidocyclohexanol by Esterification

YING Shu-hua,WANG Lin-yun,ZHANG Zhen-li
(Zhejiang Taizhou Qingquan Medical&Chemical Co.,Ltd.,Zhejiang,Taizhou 317300,China)

Trans-4-acetamidocyclohexanol was separated from 4-acetamidocyclohexanol cis-trans mixed isomers by using acetic anhydride esterification and crystallization separation method.Results of the experimentsindicate that the best condition of reaction was as follows:4-acetamidocyclohexanol：acetic anhydride at 1:1.4, recrystallization temperature 10~15℃,recrystallization solvent was ethyl acetate,toluene,isopropyl ether or chloroform,a higher yield and good purity of the product can be achieved.

esterification;recrystallization;separation;4-acetamidocyclohexanol

1006-4184（2010）07-0006-02

2010-03-23

應(yīng)素華（1972-），女，工程師，主要從事精細(xì)化工中間體合成技術(shù)研發(fā)工作。