陸曉晶(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

化學(xué)類抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展

陸曉晶(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

介紹了化學(xué)類抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展，并對(duì)其化學(xué)合成方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。

抗腫瘤藥物；烷化；蒽環(huán)；鉑絡(luò)合物；合成；綜述

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的生命。據(jù)第三次全國(guó)居民死因調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)腫瘤引起的死亡率在所有病因中居第二位，占17.9%，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。近20年來(lái)，我國(guó)腫瘤死亡率上升了29.42%。在35~59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。目前在全世界乃至中國(guó)，癌癥已成了導(dǎo)致人類死亡的第二大原因。尋找有效的抗癌藥物與方法，徹底攻克癌癥，是世界醫(yī)學(xué)界重要的研究課題。因此，各國(guó)長(zhǎng)期以來(lái)一直對(duì)腫瘤研究和抗腫瘤藥物予以高度重視，在抗腫瘤藥物的研究上，目前已取得了重大進(jìn)展。近幾年來(lái)，腫瘤化療取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)步，腫瘤患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，化學(xué)類抗腫瘤藥在其中起著重要作用，化學(xué)類抗腫瘤藥是指作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，屬于細(xì)胞毒類藥，本文就目前化學(xué)類抗腫瘤藥物的研究作簡(jiǎn)要闡述。

1 烷化劑

1.1 烷化劑發(fā)展概況

烷化劑又稱烷基化劑，是最早問世的細(xì)胞毒類藥物，主要用于惡性淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病，也可用于惡性腫瘤特別是小細(xì)胞肺癌所致的上腔靜脈綜合癥。常用的烷化劑有環(huán)磷酰胺、氮芥、噻替哌、環(huán)已亞硝脲、馬利蘭(白消安)、氮烯米胺、甲基芐肼等，其中環(huán)磷酰胺是臨床中應(yīng)用最多的烷化劑[1]。早在1932年，在法國(guó)已經(jīng)報(bào)道了烷化劑對(duì)腫瘤影響的最早的實(shí)驗(yàn)性研究。如芥子氣在小鼠實(shí)驗(yàn)中能抑制Ehrlich癌，從而在臨床用于治療乳癌，并觀察到腫瘤消退。第二次世界大戰(zhàn)末，出現(xiàn)了一次被稱做"巴里災(zāi)難"的意處事件，驅(qū)使人們重新研究具有烷化作用的化合物?？拱┳饔玫耐榛瘎┛煞譃橐韵聨最悾旱嫜苌?、亞硝基脲衍生物、乙撐亞胺類、甲烷磺酸酯類、三氮烯咪唑類和肼類。

1.2 烷化劑的合成

1.2.1亞硝基脲衍生物（卡莫司汀的合成）[2]

以脲素為原料，經(jīng)縮合、開環(huán)、氯化、亞硝化而得到目標(biāo)化合物，這種方法原料易得且價(jià)格便宜，操作比較方便。此產(chǎn)品為廣譜抗癌藥，對(duì)何杰金氏病和急性白血病有較好的療效，對(duì)乳腺癌、肺癌、腦瘤和癌的骨轉(zhuǎn)移等也有一定療效。

1.2.2乙撐亞胺類(噻替派的合成)

在三乙胺存在下，硫氯化磷于低溫?zé)o水苯中和乙烯亞胺縮合得到粗產(chǎn)品，經(jīng)過(guò)石油醚重結(jié)晶純化。這類物質(zhì)對(duì)乳腺癌等有較好療效，局部刺激性小，選擇性高，是直接注入腫瘤內(nèi)的首選藥物。

1.2.3甲烷磺酸酯類衍生物（白消安的合成）[3]

以硫脲為起點(diǎn)經(jīng)三步反應(yīng)，即甲基化反應(yīng)，氯化反應(yīng)和縮合反應(yīng)合成白消安，首先以甲苯為溶劑，硫脲和硫酸二甲脂反應(yīng)生成甲基異硫脲（有一定的溶解度，反應(yīng)后，可直接加水）。再往水溶液中加適量氯仿或苯，在0℃下通氯氣至飽和。最后以吡啶作催化劑，在0～150℃下，4-丁二醇和甲烷硫酰氯反應(yīng)得到白消安粗產(chǎn)品。最后用丙酮重結(jié)晶后可得白消安精品。

1.2.4三氮烯咪唑類和肼類（氮烯咪胺的合成）

合成路線以ALC(5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺)為原料，重氮化生成重氮內(nèi)鹽后，低溫下二甲胺縮合成得到。

2 鉑絡(luò)合物抗腫瘤藥物

2.1 鉑絡(luò)合物發(fā)展概況

自20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗腫瘤活性以來(lái)，鉑類金屬抗腫瘤藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展?，F(xiàn)已形成以第一代順鉑、第二代卡鉑和第三代奧沙利鉑為主的市場(chǎng)用藥。至今仍不斷有新的順鉑類配合物被合成并應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)的抗腫瘤化療方案中，以順鉑為主或有順鉑參加配伍的方案占化療方案的70%~80%[4-5]。

第一代鉑化合物順鉑作為一種廣譜抗癌藥，對(duì)睪丸、卵巢、頭、頸部等多處腫瘤有效，是治療睪丸癌、卵巢癌的的主要治療藥物[6]。但同時(shí)有三個(gè)缺點(diǎn)：耐藥性和累積且不可逆的毒性以及低溶解性。第二代鉑化合物卡鉑具有比順鉑更高效、低毒（尤其腎臟毒性和嘔吐）且有較高的水溶性和穩(wěn)定性。但對(duì)膀胱癌和頸部癌的的治療效果不如順鉑好，且有骨髓抑制等副作用。與第一、二代相比，第三代鉑化合物具有以下優(yōu)點(diǎn)[7]：①與順鉑無(wú)交叉耐藥性；②較好的口服吸收性；③與順鉑不同的劑量限制性毒性譜。奧沙利鉑可以治療對(duì)鉑類藥物耐藥的進(jìn)展期卵巢癌，部分Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)提示其對(duì)非霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌亦有一定療效[8]。

2.2 鉑絡(luò)合物的合成

2.2.1順鉑的合成

順鉑合成以K2PtCl4為起始原料，通過(guò)下面三個(gè)步驟來(lái)實(shí)現(xiàn)：首先加入KI轉(zhuǎn)化成K2PtI4，與氨水反應(yīng)，制備出相應(yīng)的cis-[Pt(Ⅱ)I2(NH3)2]中間體。中間體與AgNO3(或Ag2SO4/Ag2O)反應(yīng),過(guò)濾分離AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+母液。最后母液與KCl反應(yīng)，制得順鉑[9-10]。

該方法的優(yōu)點(diǎn)是純度高，重現(xiàn)性好，缺點(diǎn)是合成周期長(zhǎng)，使用高價(jià)化學(xué)試劑硝酸銀及產(chǎn)生難處理的碘化銀渣，鉑的利用率低。

2.2.2卡鉑的合成

關(guān)于卡鉑的合成，在國(guó)內(nèi)外專利和文獻(xiàn)中有較多報(bào)道[11-17]，現(xiàn)舉例如下：

在中國(guó)專利CN101230078A中，報(bào)道了卡鉑的合成方法，合成路線如下：

以順式-二碘二胺合鉑為原料，在避光條件下加入Hg2(NO3)2懸濁液反應(yīng)，濾除碘化亞汞，濾液升溫后加入1,1-環(huán)丁基二羧酸鈉反應(yīng)，得到卡鉑產(chǎn)品。該方法避免引進(jìn)雜質(zhì)Ag+，由于卡鉑直接從溶液中析出，縮短了制備卡鉑的流程，但是該方法容易產(chǎn)生聚合物，粗品結(jié)塊，提純難度大。

中國(guó)專利CN10475600中，報(bào)道了卡鉑的合成方法，合成路線如下：

該方法工藝簡(jiǎn)便,避免了雜質(zhì)Ag+的引入的同時(shí)，副產(chǎn)物顆粒大，過(guò)濾易除去，使得產(chǎn)品純度較好，目標(biāo)產(chǎn)物收率高。

2.2.3奧沙利鉑的合成

奧沙利鉑 （Oxaliplatin）是以草酸根及反式-左旋-1,2環(huán)己二胺（DACH）作配體與二價(jià)金屬鉑形成的配合物，以鹵亞鉑酸鉀、環(huán)己二胺為起始原料的合成方法是其通用方法。1979年Kidani[18-19]等，首次公開了奧沙利鉑的合成步驟：首先二氯環(huán)己二氨合鉑與硝酸銀的溶液進(jìn)行反應(yīng),再除去氯化銀沉淀,最后加入草酸等二元酸進(jìn)行反應(yīng)。

隨后有大量文獻(xiàn)針對(duì)上述工藝在實(shí)際生產(chǎn)中存在的問題提出改進(jìn)方法的報(bào)道，但總體合成路線未有改變[20-25]。現(xiàn)舉例如下：

中國(guó)專利CN101054396，以順式-二鹵（反式-（-）-1，2-環(huán)己二胺）合鉑為反應(yīng)物，在避光條件下將其和硝酸銀以及草酸鹽一起加入到去離子水中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)，反應(yīng)完成后濾除鹵化銀沉淀，濃縮反應(yīng)液便可得到奧沙利鉑。

其中，X為Cl或I；M為K、Na或NH4+。

專利CN101343291，提出以順式-二碘（反式-左旋-1，2環(huán)己二胺）合鉑作為反應(yīng)底物，與草酸汞通過(guò)下列反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物奧沙利鉑：

此方法提供的產(chǎn)品幾乎不引入重金屬，且具有工藝簡(jiǎn)便、收率高、鉑利用率高而生產(chǎn)成本低的優(yōu)點(diǎn)。

3 蒽環(huán)類抗腫瘤藥物

蒽環(huán)類抗腫瘤藥物是在結(jié)構(gòu)上具有蒽并一個(gè)六元環(huán)為基礎(chǔ)帶有側(cè)鏈和一氨基糖的化合物。它們結(jié)構(gòu)相似，作用機(jī)制相仿，在體內(nèi)、體外都具有抗腫瘤作用，被廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的細(xì)胞周期非特異性化療藥物。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物品種繁多，以阿霉素（ADM）為代表，包括表阿霉素、柔紅霉素、阿拉克霉素、洋紅霉素、米托蒽醌、洛索蒽醌等藥物。

蒽環(huán)類藥物是最具活性的抗腫瘤藥物之一，對(duì)造血系統(tǒng)和實(shí)體瘤具有高效的作用。在臨床化療方案中蒽環(huán)類藥物呈現(xiàn)出明顯的劑量-效應(yīng)線性關(guān)系，但隨著劑量的增加，其骨髓抑制、心臟毒性、腎臟毒性、脫發(fā)等副作用也愈加突出，尤其是心臟毒性的積累，限制了它的長(zhǎng)期使用[26]。1973年Lefrak首次報(bào)道了該類藥物的心臟毒性作用，并且認(rèn)為心臟毒性比其他副作用更危險(xiǎn)。因此，蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性限制了其在腫瘤治療中的應(yīng)用。

4 破壞DNA的抗生素

絲裂霉素（Mitomycin，MMC），其化學(xué)結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團(tuán)，具有烷化作用。能與DNA的雙鏈空叉聯(lián)結(jié)，可抑制DNA復(fù)制，也能使部分DNA鏈斷裂。屬細(xì)胞周期非特異性藥物?？沽鲎V廣，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤等。

博來(lái)霉素(bleomycin，BLM)為含多種糖肽的復(fù)合抗生素，主要成分為A2。BLM能與銅或鐵離子絡(luò)合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂，阻止DNA的復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，但對(duì)G2和M期細(xì)胞作用較強(qiáng)。主要用于鱗狀上皮癌(頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等),也可用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。

4.1絲裂霉素（Mitomycin，MMC）的合成[27-28]

以疊氮苯丙烯酰苯為原料，在SnCl4的存在下與5-乙硫基-2-三甲基酰甲硅烷氧酰呋喃縮合引入五元環(huán)并進(jìn)一步環(huán)化引入六元環(huán)，最后通過(guò)一系列的化學(xué)反應(yīng)生成異絲裂霉素A。異絲裂霉素A在異丙醇鋁的甲醇溶液中縮環(huán)生成絲裂霉素A，后者再經(jīng)氨解作用生成絲裂霉素C。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著抗腫瘤藥物的發(fā)展，腫瘤患者的生存質(zhì)量顯著提高，甚至長(zhǎng)期帶瘤生存也成為可能。也許不久的將來(lái)腫瘤完全可以象糖尿病、高血壓一樣作為一種可以控制的慢性病，與機(jī)體長(zhǎng)期"和平共處"。對(duì)于發(fā)展中國(guó)家來(lái)說(shuō)，成本相對(duì)低廉、合成工藝相對(duì)簡(jiǎn)單的化學(xué)合成靶向抗腫瘤藥物的開發(fā)無(wú)疑會(huì)受到制藥企業(yè)的青睞，也將會(huì)為更多腫瘤患者帶來(lái)福音。

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Current Status of Investigations for Chemotherapeutics

LU Xiao-jing
(College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014,China)

The recent progress of chemotherapeutics was described.The synthesis methods of them were evaluated.

chemotherapeutics；alkanization；anthracene nucleus；platinum drugs；synthesis；review

1006-4184（2010）07-0008-04

2010-03-17

陸曉晶（1984-），女，浙江臨安人，在讀碩士研究生，從事抗腫瘤藥物合成研究工作。