萬靜　黃彩英　平軍嬌　胡靜　薛坤喜　杜寶國

【摘要】 目的：探討神經(jīng)生長因子（Nerve growth factor，NGF）及同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）與首發(fā)精神分裂癥患者臨床癥狀的相關(guān)性。方法：選取2017年3-11月在本院住院治療的42例首發(fā)精神分裂癥患者為研究組，另選取同期健康體檢者40例為對照組。檢測兩組血清NGF、Hcy水平，并使用陽性癥狀與陰性癥狀量表（Positive and negative symptoms scale，PANSS）對患者組進(jìn)行臨床癥狀評定，分析患者NGF、Hcy水平與PANSS評分的相關(guān)性。結(jié)果：兩組性別、年齡、婚姻、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、受教育程度及吸煙情況等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；研究組NGF血清濃度為（34.14±7.66）pg/mL，低于對照組（41.06±7.25）pg/mL，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.651，P=0.012）；研究組Hcy血清濃度為（19.59±4.28）μmol/L，高于對照組（12.69±5.36）μmol/L，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.802，P=0.001）；患者NGF血清濃度和PANSS總分、陰性分均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.469、-0.406，P=0.021、0.049），Hcy血清濃度與PANSS陰性分呈正相關(guān)（r=0.473，P=0.002）。結(jié)論：NGF不足和Hcy水平過高可能都參與精神分裂癥的起病，并均可能會導(dǎo)致認(rèn)知功能損害和陰性癥狀。

【關(guān)鍵詞】 精神分裂癥； 神經(jīng)生長因子； 同型半胱氨酸

【Abstract】 Objective：To explore the correlation among nerve growth factor and homocysteine and clinical syndrome in first episode schizophrenia.Method：A total of 42 patients with first episode schizophrenia who were hospitalized in our hospital from March to November 2017 were selected as study group，and 40 healthy subjects were selected as control group.The serum levels of NGF and Hcy were detected in two groups，and the clinical symptoms were evaluated using the positive and negative symptom scale（PANSS），and the correlation between the level of NGF，Hcy and PANSS score were analyzed.Result：The gender，age，marriage，body mass index（BMI），education level and smoking in two groups were compared，and the differences were not statistically significant（P>0.05）.The serum concentration of NGF in study group was（34.14±7.66）pg/mL，which was lower than（41.06±7.25） pg/mL in control group，the difference was statistically significant（t=-2.651，P=0.012）.The serum concentration of Hcy in study group was（19.59±4.28）μmol/L，which was higher than（12.69±5.36）μmol/L of control group，and the difference was statistically significant（t=4.802，P=0.001）.NGF serum concentration were negatively correlated with PANSS total score and negative score（r=-0.469，-0.406，P=0.021，0.049）.Hcy serum concentration was positively correlated with PANSS negative score（r=0.473，P=0.002）.Conclusion：Deficiency of NGF and high level of Hcy may be involved in the onset of schizophrenia and may lead to cognitive impairment and negative symptoms.

【Key words】 Schizophrenia； NGF； Hcy

First-authors address：The Third Peoples Hospital of Zhongshan，Zhongshan 528451，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.21.011

精神分裂癥是一種重性精神疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前對其病因?qū)W的主要研究中比較有說服力的假說是神經(jīng)發(fā)育異常假說，認(rèn)為疾病的發(fā)生與神經(jīng)元遷移、連接和神經(jīng)可塑性的紊亂有關(guān)。神經(jīng)生長因子（Nerve growth factor，NGF）是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，對于調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的分化、維持和存活至關(guān)重要。有研究表明，在精神分裂癥患者中，血清NGF較低，支持神經(jīng)營養(yǎng)因子在精神分裂癥發(fā)展中的可能作用[1]。同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）作為蛋氨酸代謝產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，其代謝失衡能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物胺類遞質(zhì)平衡的紊亂，影響記憶、學(xué)習(xí)、思維等方面的高級腦功能，參與精神分裂癥的發(fā)病[2]。目前研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平在精神分裂癥患者中升高，本研究以未服藥的首發(fā)精神分裂癥患者為研究對象，旨在探討血清NGF和Hcy在首發(fā)精神分裂癥患者的水平及與臨床表現(xiàn)的關(guān)系，為進(jìn)一步闡明精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3-11月在本院住院治療的42例首發(fā)精神分裂癥患者為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；入組前未服過抗精神病藥、抗抑郁劑、心境穩(wěn)定劑與抗癲癇藥；陽性癥狀與陰性癥狀量表（Positive and negative symptoms scale，PANSS）總分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重軀體疾病，包括癡呆、癲癇、腦炎等其他腦器質(zhì)性疾病史，有精神活性物質(zhì)成癮史。另選取同期本院護(hù)工、護(hù)士、實(shí)習(xí)醫(yī)生等40名健康體檢人員為對照組。兩組均簽署知情同意書。本研究已通過中山市第三人民醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 方法 兩組均于入組后次日清晨空腹采集

5 mL肘靜脈血。采血后將血清分離，冰凍于-20 ℃冰箱待檢測。選用武漢博士德生物工程有限公司試劑盒，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清NGF水平，采用循環(huán)酶法測定血清Hcy水平，測定儀器為德國羅氏CobaS-P8000全自動生化分析儀及原裝配套試劑。2名精神科主治醫(yī)師接受PANSS評定一致性培訓(xùn)后采用PANSS量表對患者進(jìn)行臨床癥狀評定。評定在單獨(dú)安靜的房間進(jìn)行，均于在患者入院1周內(nèi)完成。PANSS評分的判定標(biāo)準(zhǔn)：PANSS的組成包括陽性量表7項(xiàng)、陰性量表7項(xiàng)和一般精神病理量表16項(xiàng)，共30項(xiàng)。每個(gè)項(xiàng)目都有7級評分標(biāo)準(zhǔn)。按精神病理水平遞增的7級評分為：

1-無；2-很輕；3-輕度；4-中度；5-偏重；6-重度；

7-極重度。PANSS陽性量表分是指組成陽性量表的7項(xiàng)得分總和，陰性量表分指組成陰性量表的7項(xiàng)得分總和，一般精神病理量表分是指組成一般精神病理量表的16項(xiàng)得分總和，PANSS總分指所有項(xiàng)目得分總和。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組性別、年齡、婚姻、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、受教育程度及吸煙情況等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組NGF和Hcy血清濃度比較 研究組NGF水平低于對照組，Hcy水平高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 患者NGF和Hcy血清濃度和PANSS評分相關(guān)性分析 患者PANSS總分、陽性分、陰性分及一般病理分的平均值分別為（75.54±5.04）、（28.63±4.67）、（25.83±6.78）和（21.08±6.97）分?；颊逳GF血清濃度和PANSS總分及陰性分均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與其他PANSS評分無顯著性相關(guān)（P>0.05）；Hcy血清濃度與PANSS陰性分呈正相關(guān)（P<0.05），與其他PANSS評分無顯著性相關(guān)（P>0.05），見表3。

3 討論

本研究中的研究組患者為首發(fā)、未服藥精神分裂癥患者，與對照組在年齡、性別、婚姻、BMI、受教育程度及吸煙情況等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），已排除上述信息的差異和藥物對NGF和Hcy血清濃度的影響。對比兩組NGF血清濃度，發(fā)現(xiàn)研究組NGF顯著低于對照組（P<0.05），這與既往的研究一致[3]。NGF主要產(chǎn)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括海馬、大腦皮層和下丘腦，有促進(jìn)神經(jīng)元生長和存活的作用，并在突觸形態(tài)可塑性方面扮演著重要的角色也有由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NGF透過血腦屏障進(jìn)入血液以及免疫細(xì)胞分泌NGF，NGF也存在于外周血中[4]。且越來越多臨床證據(jù)顯示，外周血中的NGF水平與精神疾病的病情和進(jìn)展有關(guān)[5]。外周NGF的改變，可能會改變神經(jīng)構(gòu)造，尤其會影響信息的加工，并導(dǎo)致認(rèn)知功能的缺損，這種生化改變可能部分促成精神分裂癥的發(fā)生[6]。NGF不足，可能是精神分裂癥的一個(gè)生化內(nèi)在表型[7]。

本研究比較兩組Hcy血清水平顯示，研究組Hcy顯著高于對照組（P<0.05），這也與既往的大量研究結(jié)果一致[8]。Hcy是一種含硫的氨基酸，與蛋氨酸循環(huán)有關(guān)，為甲基化反應(yīng)提供甲基，并生成多種生理活性的甲基。高同型半胱氨酸血癥對精神分裂癥的影響則是基于精神分裂癥可能在青春期前出現(xiàn)并明顯加速大腦衰老的事實(shí)，神經(jīng)發(fā)育異常和神經(jīng)退化都被認(rèn)為是導(dǎo)致該疾病的原因[9]。一些學(xué)者提出了同型半胱氨酸血癥與異常的神經(jīng)發(fā)育或神經(jīng)退化之間通過一些分子機(jī)制的聯(lián)系。Hcy通過多種細(xì)胞路徑影響神經(jīng)功能和大腦發(fā)育，包括鈣的胞質(zhì)積累、氧化應(yīng)激誘導(dǎo)和細(xì)胞凋亡，以及海馬神經(jīng)元對興奮性毒性的明顯增強(qiáng)。通過這些細(xì)胞通路，同型半胱氨酸被證明會損害神經(jīng)元的可塑性，并通過其神經(jīng)毒性作用促進(jìn)神經(jīng)元退化[10]。Hcy水平通過影響胎兒的大腦結(jié)構(gòu)和/或?qū)μケP血管的輕微損傷和對胎兒供氧的影響，從而增加了精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)[11]。關(guān)于Hcy對神經(jīng)元功能和腦發(fā)育的影響的事實(shí)支持了高同型半胱氨酸血癥與精神分裂癥的發(fā)病或發(fā)展有關(guān)的假說。

本研究結(jié)果顯示，患者NGF血清濃度和PANSS總分及陰性分均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），Hcy血清濃度與PANSS陰性分呈正相關(guān)（P<0.05），這與既往的諸多研究結(jié)果相一致[12]。精神分裂癥患者的陰性癥狀常呈現(xiàn)緩慢進(jìn)行性加重趨勢，可終生存在。既往研究表明，NGF對5羥色胺神經(jīng)元及膽堿能神經(jīng)元有營養(yǎng)、支持作用，其濃度的變化可能會致使腦的損傷繼而影響認(rèn)知功能[13]。而血清Hcy水平的改變，可能會抑制精神分裂癥患者中樞5羥色胺、去甲腎上腺素及多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的合成，會進(jìn)一步影響前額葉皮質(zhì)的功能，引起精神分裂癥認(rèn)知功能損害和陰性癥狀[14]。高水平Hcy干擾神經(jīng)細(xì)胞DNA修復(fù)，影響神經(jīng)遞質(zhì)合成及磷脂甲基化，致使S-腺苷高半胱氨酸在細(xì)胞內(nèi)水平增高，腦組織中甲基化進(jìn)程減慢，遞質(zhì)傳導(dǎo)受影響，加劇神經(jīng)元變性及認(rèn)知損害[2]。因此有理由認(rèn)為，NGF和Hcy在精神分裂癥的發(fā)病成因方面，尤其認(rèn)知功能損害、陰性癥狀的形成過程中發(fā)揮類似的作用，為該病病因?qū)W研究增加了新的理論依據(jù)。

綜上所述，NGF不足和Hcy水平過高可能都參與精神分裂癥的起病，并均可能會導(dǎo)致認(rèn)知功能損害和陰性癥狀。

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（收稿日期：2018-06-04） （本文編輯：董悅）