北京協(xié)和藥廠（102629）陳賽男 王晨 黃霽秋 羅金 王星

雙環(huán)醇是我國自主研發(fā)的治療肝臟炎癥的化學新藥，在基礎與臨床研究中被證實可以有效改善患者肝功能、減輕肝臟炎癥、延緩肝纖維化進程，具有良好的保肝抗炎作用。目前已被納入《酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）》[1]、《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》[2]等。雙環(huán)醇片說明書中提及其最常見的藥物不良反應為頭暈、腹脹、惡心、脫發(fā)和皮疹等。本研究通過對國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)收集的2013年～2017年雙環(huán)醇不良反應報告進行回顧性分析，旨在為臨床醫(yī)務人員更好地掌握該藥的特性，更加合理規(guī)范地使用雙環(huán)醇提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 分析2013年1月1日～2017年12月31日，國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中全國使用雙環(huán)醇片的不良反應報告。本研究剔除重復及錯誤的不良反應報告后共納入382例。其中男212例、女170例，年齡2～85歲，平均年齡為47.77歲。

1.2 藥物不良反應報告的評價標準 世界衛(wèi)生組織對藥物不良反應的定義為藥物在預防、診斷、治療疾病或調節(jié)生理功能的過程中，在正常用法、用量下出現(xiàn)的任何有害的與用藥目的無關的反應[3]。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織不良反應監(jiān)測合作中心建議使用的KARCH[4]的評價方法對上報的藥物不良反應進行因果再評價，對再評價后的“肯定”、“很可能”、及“可能”病例納入分析，排除“可疑”、“不可能”的病例。按衛(wèi)生部令第81號《藥物不良發(fā)應報告和檢測管理辦法》[5]規(guī)定，嚴重藥物不良反應是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應：①導致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導致顯著的或永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；⑤導致住院或者住院時間延長；⑥導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況者。

1.3 統(tǒng)計學處理 本研究采用限定日劑量方法（defined daily dose, DDD）估算用藥患者例數(shù)。雙環(huán)醇片銷量為北京協(xié)和藥廠提供。將藥物不良反應發(fā)生時間、累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、藥物不良反應處理及預后等信息導入Excel2007，進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 雙環(huán)醇片的不良反應發(fā)生率 通過對2013年～2017年國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中全國使用雙環(huán)醇片出現(xiàn)的不良反應發(fā)生情況進行統(tǒng)計。可得知，隨著雙環(huán)醇用藥人數(shù)近5年來穩(wěn)步增長，雙環(huán)醇不良反應發(fā)生率仍然穩(wěn)定在萬分之一左右（附表1）。期間伴有藥品價格下降、不良反應判斷標準趨嚴等因素共同存在。對照國際醫(yī)學科學組織委員會（CIOMS）推薦的不良反應標準[6]，可判斷雙環(huán)醇不良反應發(fā)生率屬于罕見或十分罕見。

2.2 藥物不良反應累及的器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 雙環(huán)醇片臨床使用中出現(xiàn)的藥物不良反應主要累及感官系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經系統(tǒng)。主要臨床表現(xiàn)為皮疹、胃不適、瘙癢、頭痛頭暈等，主要臨床表現(xiàn)及構成比詳見附表2。

2.3 藥物不良反應發(fā)生的時間 根據(jù)上報中不良反應發(fā)生的具體過程描述，剔除關聯(lián)性評價不準確、填寫項目不全的報告后共納入358例進行具體分析。藥物不良反應發(fā)生在服藥后0～8h最多，共計131例。而服藥1d后出現(xiàn)不良反應為73例，2d后為47例，3d后為24例，4d后26為例，5d后為11例，6d以上為46例。可見藥物不良反應主要發(fā)生于服藥早期。

附表1 雙環(huán)醇片近5年不良反應發(fā)生率

附表2 口服雙環(huán)醇片藥物不良反應臨床表現(xiàn)及構成比

2.4 藥物不良反應/嚴重不良反應的處理及預后 358例藥物不良反應報告中，307例（85.7%）在停藥后癥狀自行緩解。25例（7.0%）未停藥的報告中，5例痊愈，16例好轉，3例未好轉，1例不詳。26例（7.3%）停藥情況不明的報告中，5例痊愈，13例好轉，1例未好轉，7例不詳。無死亡病例。

在本次分析中，共出現(xiàn)14例嚴重不良反應，發(fā)生率為百萬分之三點五，其中皮疹11例，血小板減少2例，粒細胞減少1例。出現(xiàn)皮疹的患者，全部給予抗過敏治療后好轉；出現(xiàn)血小板減少的患者，全部予以“地塞米松10mg”后好轉；出現(xiàn)粒細胞減少的患者，停藥2d后好轉。

3 討論

雙環(huán)醇（bicyclol）是我國第一個擁有自主知識產權的國家一類抗肝炎新藥。在臨床上用于治療慢性乙型、丙型病毒性肝炎，對肝纖維化、非酒精性脂肪肝都有很好的療效[7]。雙環(huán)醇能清除自由基，從而維持生物膜結構的完整性；對用ConA造成的小鼠肝細胞核DNA裂解及細胞凋亡有抑制作用；對人肝癌細胞株HcpG2有誘導凋亡的作用[8]。

綜述雙環(huán)醇有關安全性的文獻顯示，文獻所報道的不良反應／事件均是在正常劑量下出現(xiàn)的不良反應／事件，無超劑量用藥而發(fā)生的不良事件。不良反應／事件主要涉及皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)。統(tǒng)計6項研究，1篇文獻[9]未描述不良反應；4篇文獻[10-13]未見不良反應；1篇文獻[14]描述不良事件為雙環(huán)醇組累計發(fā)生不良事件的病例數(shù)為5例，均為非特異性不良事件，包括呼吸道感染、皮疹、腹瀉和睡眠障礙。所有不良反應均為非特異性，在治療過程中不需停藥或對癥治療，即可基本緩解[15]。真實世界研究提示雙環(huán)醇片對血小板和腎功能均無影響[16][17]。

綜上所述，雙環(huán)醇不良反應發(fā)生率低，程度輕，在臨床實際應用中安全性好。本研究屬于回顧性病例分析研究，所有數(shù)據(jù)均來自國家不良反應監(jiān)測系統(tǒng)，存在一定局限性，希望在今后的研究中加以完善。