文/涂家生

藥用輔料是指制劑中除活性成分外其他成分的總稱，其在制劑的作用包括賦形、穩(wěn)定、改善依從性等，藥用輔料可影響藥物的安全性、有效性、穩(wěn)定性、依從性和經(jīng)濟價值。同時，有些輔料本身具有一定的生物活性，《中國藥典》2015年版和美國藥典（USP）中收載了一些藥輔同源的材料。質(zhì)量標準作為控制藥用輔料質(zhì)量的重要措施，對于確保藥物制劑的性能和安全性具有重要意義。

藥用輔料質(zhì)量標準

藥用輔料的質(zhì)量標準作為其質(zhì)量的重要衡量尺度，存在幾種情形：輔料企業(yè)的內(nèi)控標準、輔料企業(yè)和用戶的協(xié)議標準、注冊/登記標準、國家標準。

《中國藥典》收載的藥用輔料標準包括凡例、正文、通則和技術(shù)要求，為國家標準，具有法律地位。藥典標準是門檻標準，在我國上市的藥品中使用的同一名稱的藥用輔料如不符合藥典標準和相應(yīng)要求，應(yīng)證明其合理性?！吨袊幍洹份o料標準正文的起草是基于國內(nèi)已有藥用輔料的使用情況、供應(yīng)現(xiàn)狀或生產(chǎn)水平而修訂的。《中國藥典》輔料標準以嚴謹為根本，順應(yīng)醫(yī)學發(fā)展、分析技術(shù)發(fā)展和工業(yè)發(fā)展，不斷提高標準水平。例如，滑石粉作為重要的藥用輔料，其中的石棉殘留是一類致癌物質(zhì)，《中國藥典》2015年版中增加了石棉的檢測，對于保護患者具有重要意義。另一個重要的例子是聚山梨酯80（供注射用），其中油酸的比例達到98%，純度很高，對于注射給藥的安全性具有重要意義。

注冊/登記標準是藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)在藥品行政管理部門登記的有效期標準（國際上為復(fù)測標準），是保證監(jiān)管機構(gòu)確認其質(zhì)量的重要文件。不同企業(yè)的注冊/登記標準可能有差別，一般情況下符合注冊/登記標準的產(chǎn)品均應(yīng)符合《中國藥典》現(xiàn)行標準。例如，不同供應(yīng)商的乳糖注冊/登記標準有一定的差別，但一水乳糖必須符合《中國藥典》2015年版的乳糖標準。

供應(yīng)商和用戶的協(xié)議標準是生產(chǎn)企業(yè)為滿足用戶需求定制的輔料的質(zhì)量標準，往往在注冊/登記標準的基礎(chǔ)上增加了功能相關(guān)性指標(FRCs)。功能相關(guān)性指標近年來逐漸被各國藥典考慮收載，已經(jīng)成為藥用輔料的重要質(zhì)量指標。藥輔同源的物質(zhì)作為藥用輔料時，可以修訂與確保制劑性能的功能相關(guān)性指標。

藥用輔料企業(yè)的內(nèi)控標準是藥用輔料的放行標準，往往是特定輔料的最高標準，輔料生產(chǎn)企業(yè)通常會根據(jù)不同的用途、使用要求針對同一輔料制定不同的內(nèi)控標準，以滿足不同規(guī)格、不同級別的需求。

藥品監(jiān)管部門可以接觸到的質(zhì)量標準往往是藥典標準和注冊/登記標準。同一企業(yè)的同一品種如果應(yīng)規(guī)格的物理特性變化其注冊/登記標準可以采用同一標準，在標示中增加分規(guī)格的FRCs的描述，對于不同級別注冊/登記標準往往不同級別不同標準。

藥用輔料質(zhì)量標準的內(nèi)涵

藥用輔料的質(zhì)量標準的嚴謹性應(yīng)遵循深入研究、淺出標準的科學理念。

藥用輔料的標準由定義（來源、制法）、性狀、鑒別、檢查、含量測定、標示、類別、貯藏等組成。來源、制法是確定藥用輔料的合法來源的重要方面。藥用輔料合成過程中，一般不得使用苯。鑒別是區(qū)別真?zhèn)蔚闹匾椖?，鑒別方法應(yīng)具有區(qū)分力。目前，藥用輔料標準現(xiàn)代化的一個重要方面就是鑒別項的現(xiàn)代化。例如幾乎每種脂肪酸輔料都采用了氣相色譜法測定脂肪酸組成，并作為鑒別的重要項目。檢查項包括對藥用輔料的一般特性、安全性、功能相關(guān)性檢查。藥用輔料的安全性檢查，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的來源、制法，產(chǎn)品的降解情況，研究產(chǎn)品的純度、有關(guān)物質(zhì)和雜質(zhì)，在此基礎(chǔ)上建立檢查項目、方法、限度。有關(guān)物質(zhì)往往是輔料必然存在的物質(zhì)總稱，例如不同的脂肪酸，在檢查項中應(yīng)檢查其脂肪酸組成，根據(jù)使用途徑和生產(chǎn)水平設(shè)定限度，例如油酸和油酸（供注射用）的脂肪酸組成就有不同的要求。雜質(zhì)的內(nèi)容關(guān)注污染和使假摻雜，農(nóng)藥殘留、生物毒素、金屬元素污染是其重要方面。以金屬元素為例，USP和ICH頒布了金屬元素的要求，USP廢止了藥用輔料的通則<1232><1233>，頒布了具有強制性的通則<232><233>，盡管ICH要求在關(guān)聯(lián)制劑中總體要求金屬元素，但協(xié)議標準中往往會有約定。出口歐洲的藥用輔料，往往要求農(nóng)藥殘留和生物毒素的檢查，因此，企業(yè)的放行標準應(yīng)包含此內(nèi)容。

藥用輔料的功能性指標檢查是藥用輔料的特有項目，是保證關(guān)聯(lián)制劑性能的重要方面。目前，《中國藥典》2015年版通則<9601>已經(jīng)制定了不同輔料的功能性指標研究指導(dǎo)原則。

對于使用途徑風險較高的藥用輔料應(yīng)進行相應(yīng)的安全性檢查。例如聚山梨酯80（供注射用），基于安全性考慮要求檢查脂肪酸組成中油酸的比例在98%以上，其符合傳統(tǒng)的聚山梨酯80的定義，但安全性檢查具有更高的要求。目前，符合該標準的產(chǎn)品已經(jīng)有兩三家企業(yè)生產(chǎn)，已經(jīng)在產(chǎn)品中得到使用，涵蓋了中藥、化學藥和生物制品，目前在藥審中心CDE（關(guān)聯(lián)審評）的制劑中，蛋白類藥物關(guān)聯(lián)制劑已經(jīng)有近30家企業(yè)的產(chǎn)品，證明在安全性提高的同時，其可以保證制劑性能。

含量測定是確定藥用輔料質(zhì)量的重要方面，但很多輔料的含量測定較復(fù)雜，因此，并不是每個輔料都有含量測定項。

藥用輔料藥典標準的重要性和適用性

我國藥品審評機構(gòu)發(fā)布的《藥用輔料登記資料要求（征求意見稿）》在原國家食品藥品監(jiān)管總局2016年第155號文的基礎(chǔ)上，對國內(nèi)外批準制劑中已有使用歷史的藥用輔料按藥典收載情況進行了細化分類，對已有藥典標準的藥用輔料可酌情簡化申報資料。如對于美國藥典（USP）/歐洲藥典（EP）/英國藥典（BP）/日本藥局方（JP）已收載，但未在國內(nèi)上市制劑中使用的輔料和USP/EP/BP/JP已收載，《中國藥典》未收載的輔料，登記資料可不提供理化性質(zhì)、生產(chǎn)工藝開發(fā)、雜質(zhì)研究、功能特性研究、分析方法驗證等內(nèi)容。因此，質(zhì)量標準是否已收入藥典已被作為判定藥用輔料質(zhì)量一致性、工藝合理性、檢測方法穩(wěn)定性的重要依據(jù)。

由于存在來源、制法的差異，要證明是否符合藥典標準，進行輔料標準的適用性研究具有重要意義。

在美國，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）要求符合USP質(zhì)量標準的藥用輔料可以直接在藥品制劑中使用，而無須備案。USP最近正在推廣藥典論證（Verification），以論證所主張的輔料適用于美國藥典。

在歐洲，對于已在EP中收載的原料藥和藥用輔料可以向歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）申請歐洲藥典適用性認證（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia，CEP）。CEP 是 原 料藥和輔料的一種認證程序，該程序適用于生產(chǎn)的和提取的有機或無機物質(zhì)、發(fā)酵生產(chǎn)的非直接基因產(chǎn)品及藥用輔料，但前提是該物質(zhì)被歐洲藥典所收載。CEP是原料藥、輔料進入歐洲市場，可以被歐洲藥物制劑生產(chǎn)廠家合法使用的不同于歐盟藥品主文件（European Drug Master File，EDMF）的另一種注冊方式。如果擬上市藥品中使用的原料藥和藥用輔料獲得CEP證書，上市許可申請（Marketing Authorization Application，MAA） 可直接使用CEP，審評當局不再對原料藥和藥用輔料的質(zhì)量進行評價；如果上市藥品中使用的原料藥取得CEP證書，就可直接用于歐洲藥典協(xié)定公約成員國內(nèi)的藥物制劑生產(chǎn)廠家的藥品生產(chǎn)。

在我國，《中國藥典》對藥用輔料質(zhì)量標準的收載工作起步較晚，藥典輔料標準的收載量在較長歷史階段始終維持較低水平。近年來，隨著藥用輔料的重要性被廣泛認同，我國藥用輔料產(chǎn)業(yè)和藥用輔料標準研究得到較快發(fā)展。與《中國藥典》2010年版比較，《中國藥典》2015年版收載藥用輔料標準收載量由132種提高至270種，其中供注射用藥用輔料由3種提高至23種。目前，我國藥典已經(jīng)啟動了藥用輔料適用性研究指導(dǎo)原則的起草工作并進入審核階段。

藥用輔料標準的國際協(xié)調(diào)

由于藥用輔料的應(yīng)用是一個輔料應(yīng)用于若干藥物，因此，藥用輔料往往是國際性的。然而，不同國家/組織的藥典輔料標準不盡相同，單一藥典輔料標準往往難以實現(xiàn)國際通用性，因此，這種情況也有可能進一步提高藥品研發(fā)成本、延長藥品研發(fā)周期、延緩藥品上市速度，甚至會影響新藥全球同步上市。USP、EP、JP成立的藥典協(xié)調(diào)組（Pharmacopoeal Discussion Group, PDG）， 經(jīng) 過 努 力，到2018年年底將完成30個輔料的正文標準協(xié)調(diào)。

藥典輔料標準的國際協(xié)調(diào)具有重要意義。近年來，國家藥典委員會加強與USP、EP、JP等國際主流國家/組織藥典機構(gòu)的溝通交流，定期組織召開中美藥典論壇、中歐藥典研討會、中日藥典專題討論會等國際會議，為中國藥典標準的國際協(xié)調(diào)奠定了良好基礎(chǔ)。未來，我國還應(yīng)建立專門的藥典標準國際協(xié)調(diào)溝通部門和機制，明確工作流程和具體實施方案，組織特定議題的雙邊和多邊協(xié)調(diào)會議，提高藥典標準協(xié)調(diào)效率并推進落實。

藥用輔料藥典標準正文制定的新動向

我國藥用輔料的標準正文存在標準缺失、標準不完善和方法陳舊的問題。因此，科學構(gòu)建我國藥用輔料藥典標準體系非常重要。

增加正文收載?！吨袊幍洹?010年版有132個藥用輔料標準正文，2015年版收載270個。然而，我國有使用歷史的藥用輔料品種數(shù)量超過500個，收載數(shù)量仍顯不足。USP/NF收載輔料正文近560個。要研制生產(chǎn)出符合制劑性能的制劑，足夠多的藥用輔料品種種類是必需的，制定輔料的質(zhì)量標準有利于保證藥品生產(chǎn)企業(yè)有輔料可用。

藥用輔料正文的現(xiàn)代化是正文新增和修訂工作的重點，其中鑒別項的現(xiàn)代化很重要，是區(qū)分真?zhèn)蔚闹匾椖?。已有的正文中很多采用對某一官能團的化學鑒別技術(shù)，缺乏專屬性。隨著色譜技術(shù)、光譜技術(shù)的發(fā)展，紅外、色譜鑒別技術(shù)已經(jīng)得到應(yīng)用，然而不少藥用輔料的標準正文仍然為化學鑒別，因此，紅外鑒別、色譜保留時間鑒別已經(jīng)成為藥用輔料鑒別的重要方法。

在藥典輔料標準正文中，新方法的使用得到推廣，例如核磁共振在檢查聚合物比例、粉末X-衍射用于滑石粉中石棉的檢測等。

藥用輔料是藥品中的重要成分，盡管不是活性成分，但對制劑性能的影響是不言而喻的。在一定程度上，藥物制劑中的藥用輔料質(zhì)量（特別是規(guī)格、級別）是藥品的核心，在一致性評價中發(fā)現(xiàn)有原研企業(yè)專門定制其輔料，成為仿制的重要門檻。

藥品質(zhì)量和療效一致性評價的推進，讓業(yè)界充分認識了藥用輔料的意義，必將推動藥用輔料的發(fā)展。合理制定藥用輔料標準，可有利于保證藥用輔料本身和制劑的安全性，并使功能性指標符合關(guān)聯(lián)制劑的性能。