文/ RDPAC藥用原輔包審評審批工作組

李流兵（優(yōu)時(shí)比）、吳正宇（諾和諾德）、吳麗（羅氏）、楊凱亮（AZ）、左珺（諾華）、馬濤（吉利德）參與本文撰寫

原料藥、藥用輔料和藥包材與藥物制劑“關(guān)聯(lián)審評”是國際慣例，也是實(shí)施“藥品上市許可持有人”制度的關(guān)鍵支持政策。原輔包主要用作最終制劑的生產(chǎn)和保護(hù)，其監(jiān)管理念與制劑并不相同。在ICH CTD文件中原輔包申報(bào)資料主要體現(xiàn)在其質(zhì)量部分（模塊3），其中原料藥關(guān)注生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特性、雜質(zhì)、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等方面；藥用輔料關(guān)注其與原料藥的相容性、功能性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、有無人源或動(dòng)物源、分析方法等方面；藥包材主要關(guān)注其是否適用于其預(yù)期目的適用性、質(zhì)量控制和穩(wěn)定性等方面；而制劑在關(guān)注質(zhì)量的同時(shí)，更關(guān)注其安全性和有效性，并且最終實(shí)現(xiàn)藥品預(yù)防、診斷、緩解、治療作用的是制劑，因此，國際上并不單獨(dú)對原輔包進(jìn)行上市批準(zhǔn)。

DMF（Drug Master File， 藥 品 主文件）制度是FDA進(jìn)行藥用原輔包管理的一種制度。美國對藥品的監(jiān)管是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程。在著名的“磺胺酏劑事件”后，1938年美國國會(huì)通過了《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》，該法案規(guī)定制劑廠商在上市前需要遞交臨床研究申請、新藥申請、簡略新藥申請（IND / NDA/ ANDA）等，申請中需要包含所使用的藥用輔料/藥包材產(chǎn)品的化學(xué)、生產(chǎn)、控 制 信 息（chemistry，manufacture，control，CMC），但是藥用輔料 /藥包材的廠商不愿意將自己產(chǎn)品的核心信息交給制劑廠家。因此，為了保護(hù)藥包材生產(chǎn)廠商的權(quán)益，同時(shí)可以審查制劑所使用的包材信息，美國法典314.420部分規(guī)定:“申請人根據(jù)美國法典312部分的規(guī)定遞交試驗(yàn)用新藥、新藥、仿制藥申請或修改、補(bǔ)充申請時(shí)，可以通過參考DMF文件持有人上報(bào)的信息以支持其申請，而該文件持有人不用將信息披露”。FDA從實(shí)施DMF制度至今已經(jīng)70多年。

為貫徹落實(shí)《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）（以下簡稱“44號文”）和《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號文）（以下簡稱“42號文”），我國的原輔包關(guān)聯(lián)審評制度相關(guān)法規(guī)/指南經(jīng)歷了從無到有的過程，目前我國的DMF制度尚處于初期階段。中國加入ICH標(biāo)志著原輔包的管理也將會(huì)與國際接軌。隨著改革的深入，該項(xiàng)制度將逐步完善和成熟。

2018年國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布了《關(guān)于公開征求〈藥用輔料登記資料要求（征求意見稿）〉和〈藥包材登記資料要求（征求意見稿）〉意見的通知》，時(shí)隔1個(gè)月，國家藥監(jiān)局辦公室又發(fā)布了《公開征求〈關(guān)于藥品制劑所用原料藥、藥用輔料和藥包材登記和關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事宜的公告（征求意見稿）〉意見》，這些文件的發(fā)布標(biāo)志著關(guān)聯(lián)審評制度相關(guān)政策理念趨于成熟，形成了“基于風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)品成熟度”對藥用輔料和藥包材予以分類并簡化登記資料的理念。

關(guān)聯(lián)審評制度對進(jìn)口制劑以及行業(yè)的影響

關(guān)聯(lián)審評制度的實(shí)施無疑會(huì)加快國際協(xié)調(diào)的步伐，特別是原輔包質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的國際協(xié)調(diào)，對于促進(jìn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)包括原輔包產(chǎn)品的升級起到了至關(guān)重要的作用，關(guān)聯(lián)審評制度對進(jìn)口制劑及行業(yè)的主要影響歸納如下：1.有助于明確藥品上市許可持有人主體責(zé)任，藥品上市許可持有人對原輔包的質(zhì)量負(fù)責(zé)，對原輔包的生產(chǎn)和質(zhì)量系統(tǒng)開展定期審計(jì)。2.履行知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的責(zé)任，原輔包企業(yè)可選擇將登記資料并入制劑申請資料一并提交，也可選擇自行遞交登記資料；DMF登記制度也有利于進(jìn)口原輔包產(chǎn)品開拓中國市場。3.建立了原輔包登記平臺(tái)，提高藥用輔料、藥包材的可追溯性，為未來建立藥用輔料、藥包材在藥物制劑中的使用歷史、用量、給藥途徑的數(shù)據(jù)庫提供基礎(chǔ)。4.實(shí)施原輔包關(guān)聯(lián)審評后，制劑企業(yè)不再受限于有注冊證的原輔包，為制劑的開發(fā)提供了更大的靈活性和更多選擇。5.促進(jìn)了原輔包行業(yè)的國際交流，有助于提升國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的整體水平。

關(guān)聯(lián)審評審批制度的實(shí)施建議

我國的關(guān)聯(lián)審評制度剛剛起步，而歐美日等其他ICH成員國已積累了數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)，為了使關(guān)聯(lián)審評制度更加有效地落實(shí)，作為行業(yè)協(xié)會(huì)，我們提出以下建議供監(jiān)管機(jī)構(gòu)參考酌情借鑒：

一是由于藥用輔料的分類管理應(yīng)基于其本身的特性、用途、用量、藥典收載情況等結(jié)合考慮，不應(yīng)將用于高風(fēng)險(xiǎn)劑型中的藥用輔料籠統(tǒng)地歸為高風(fēng)險(xiǎn)輔料。美國DMF以及EMA制劑申報(bào)輔料資料要求指南（EMEA/CHMP/QWP/396951，2006）對于收錄到國際主流藥典中且已有使用歷史，并在已批準(zhǔn)制劑中廣泛使用的藥用輔料，在制劑上市申請中可只提供簡化的信息。制劑上市申請中藥用輔料的信息詳細(xì)程度主要取決于其是否能夠支持制劑上市申請以及制劑在生命周期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)定可控、安全和有效性。對于上述藥用輔料，可由供應(yīng)商自主選擇是否登記，而不要求強(qiáng)制登記。在審評過程中，審評員有權(quán)根據(jù)制劑審評需要要求制劑企業(yè)或藥用輔料供應(yīng)商補(bǔ)充額外資料。因此，建議根據(jù)藥典收載情況、在已批準(zhǔn)制劑中是否有使用歷史等區(qū)分藥用輔料的風(fēng)險(xiǎn)并簡化其資料要求。將非高風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料定義為已納入《中國藥典》《美國藥典》《歐洲藥典》《日本藥局方》或《英國藥典》的，且藥用輔料用量未超過已有相同給藥途徑藥品的最大使用量的藥用輔料。此類藥用輔料提交資料包括：藥用輔料基本信息、生產(chǎn)企業(yè)信息、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書、非動(dòng)物源性證明等。此類藥用輔料，其生產(chǎn)企業(yè)或供應(yīng)商可自主選擇是否按照146號公告要求進(jìn)行登記。

二是由于藥包材的風(fēng)險(xiǎn)等級與制劑劑型有關(guān)，同時(shí)也與藥包材與藥物制劑發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，對于用于其他制劑的新材料、新結(jié)構(gòu)和新用途的藥包材不建議和用于吸入制劑、注射劑和眼用制劑時(shí)同等作為高風(fēng)險(xiǎn)藥包材對待，因?yàn)椴淮嬖诘韧娘L(fēng)險(xiǎn)。因此，建議科學(xué)制定非高風(fēng)險(xiǎn)藥包材的范圍。對于藥包材的分類可參考《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》指導(dǎo)原則，結(jié)合不同給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)分級和與藥物發(fā)生相互作用的可能性兩個(gè)因素（見表1）來確定藥包材的風(fēng)險(xiǎn)等級。

三是由于原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年11月發(fā)布的《調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項(xiàng)的公告》（2017年第146號）中要求“藥品注冊申請人在中華人民共和國境內(nèi)提出的注冊分類2.2、2.3、2.4、3、4、5類藥品制劑申請所使用的原料藥，以及各類藥品注冊申請所使用的藥用輔料、藥包材適用于本公告要求”。因境外生產(chǎn)的制劑所用的藥用輔料和藥包材供應(yīng)商的相關(guān)業(yè)務(wù)部門幾乎都在國外開設(shè)，且多數(shù)未在中國設(shè)立能夠處理登記事務(wù)的辦事機(jī)構(gòu)，需要額外時(shí)間尋求洽談、審查并委托合適的登記代理機(jī)構(gòu)進(jìn)行主卷檔案的準(zhǔn)備、撰寫、翻譯和登記，以及建立一整套后續(xù)的維持體系。因此應(yīng)充分理解和考慮境外生產(chǎn)的制劑所用藥用輔料和藥包材供應(yīng)商登記的實(shí)際困難情況，予以過渡期。因此，建議境外生產(chǎn)的制劑所用藥用輔料和藥包材登記允許適當(dāng)?shù)倪^渡期（如2～3年）。在過渡期內(nèi)，對于無登記號的藥用輔料和藥包材，具體建議如下：1.制劑上市許可人提供藥用輔料/藥包材適用性聲明（主要信息包括：在上市產(chǎn)品中的使用情況，符合國際主流藥典；其他支持信息由各公司根據(jù)產(chǎn)品情況自行提供）。2.供應(yīng)商的來源證明（供參考信息：提供XX給制劑企業(yè)，非動(dòng)物源性，符合國際主流藥典，美國DMF號如有）。3.藥用輔料/藥包材基本信息，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書。4.舊的輔料或包材注冊證（如有）。

表1 不同給藥途徑藥品的風(fēng)險(xiǎn)分級及其與包裝組件發(fā)生相互作用的可能性

四是建議允許紙質(zhì)資料和電子資料遞交同時(shí)并存，加快登記平臺(tái)建設(shè)，規(guī)范電子文件遞交格式。電子DMF登記對于監(jiān)管機(jī)構(gòu)來說是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。FDA所實(shí)施的DMF登記制，從20世紀(jì)30年代發(fā)展至今仍然接受遞交紙質(zhì)版的文件，電子版DMF文件的遞交不是強(qiáng)制性的。雖然要求2017年5月5日起不再接受紙質(zhì)版的文件，但是留下了充分的過渡時(shí)間，并在這之前一直鼓勵(lì)大家遞交電子版的DMF文件。而我國對于DMF制度的實(shí)施本身沒有太多經(jīng)驗(yàn)，直接跨到電子版文件遞交，其實(shí)施有一定難度。DMF備案綜合信息平臺(tái)可以說是整個(gè)DMF登記制度以及關(guān)聯(lián)審評制度實(shí)施的核心和基礎(chǔ)，平臺(tái)的功能及作用需要通盤考慮，平臺(tái)使用便捷性、高效性至關(guān)重要。

另外，目前遞交的電子DMF資料要求是Word格式，這對于資料保密及信息的準(zhǔn)確性帶來不小的挑戰(zhàn)，應(yīng)考慮更加安全又能保證資料可追溯性的文件格式，如pdf文件。

五是建議進(jìn)一步明確制劑關(guān)聯(lián)審評審批僅適用于上市申請以及后續(xù)涉及原輔包變更的申請。除新藥用輔料、新藥包材以外，臨床試驗(yàn)申請和國際多中心臨床試驗(yàn)申請均免于藥用輔料和藥包材關(guān)聯(lián)審評；建議明確藥品制劑上市后變更提交補(bǔ)充申請時(shí)，若該變更與原輔包無關(guān)，免于原輔包的關(guān)聯(lián)審評；建議藥品制劑再注冊申請時(shí)，若未合并所用輔料或藥包材的變更，不應(yīng)觸發(fā)關(guān)聯(lián)審評。

最后，考慮到近期關(guān)于原輔包所發(fā)布的法規(guī)和指南文件較多，部分前期發(fā)布的文件中有關(guān)規(guī)定在后續(xù)發(fā)布的文件發(fā)布后已失效。為避免給行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)帶來困惑，建議國家局可綜合考慮原輔包登記的適用范圍、程序和要求、變更管理、制劑關(guān)聯(lián)審評、各方責(zé)任等，在一份法規(guī)文件或系統(tǒng)化的文件包中呈現(xiàn)這些要求，以便行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)有效執(zhí)行。