文/王欣明 賈欣秒 安國紅

2017年12月4日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評(píng)審批管理辦法（征求意見稿）》，意味著我國藥品審評(píng)審批制度即將引入原料與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)的全新理念，原料審批流程等將發(fā)生重大變革。這一變革借鑒了美國、歐盟等發(fā)達(dá)國家的藥品注冊(cè)審評(píng)管理制度及DMF備案管理模式，勢必會(huì)給我國原料藥產(chǎn)業(yè)帶來深遠(yuǎn)的影響，總體來說，機(jī)遇遠(yuǎn)大于挑戰(zhàn)。

進(jìn)一步增強(qiáng)我國原料藥的國際競爭力

近三十年來，隨著改革開放我國原料藥產(chǎn)業(yè)得到了迅猛發(fā)展，我們不但是原料藥的生產(chǎn)大國，更是原料藥的出口大國。對(duì)于國內(nèi)部分優(yōu)秀原料藥生產(chǎn)企業(yè)來說，原料與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)并不是什么新鮮事，其生產(chǎn)的藥用原料早在十幾年甚至二十多年前，已經(jīng)通過關(guān)聯(lián)審評(píng)順利進(jìn)入歐美日等市場。但對(duì)于絕大多數(shù)原料生產(chǎn)企業(yè)來說，由于受到國際注冊(cè)人才匱乏等因素的限制，對(duì)歐美日等市場的藥事法規(guī)了解甚少，其產(chǎn)品盡管在質(zhì)量成本等方面具備優(yōu)勢，但也無法順利進(jìn)入高端市場，無法參與國際競爭。

我國此次實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)新政后，注冊(cè)法規(guī)將與國際全面接軌，原料藥備案所需要的資料不論在形式還是內(nèi)容，與國際注冊(cè)基本一致。這必將極大提高國內(nèi)原料藥企業(yè)參與國際競爭的能力和便利性。

有利于消除監(jiān)管灰色地帶提高藥品安全保障程度

長期以來，我國一直將制劑生產(chǎn)使用的原料作為藥品管理，需要取得批準(zhǔn)文號(hào)并接受藥監(jiān)部門的監(jiān)管。事實(shí)上，在國內(nèi)除了這些規(guī)范的原料藥生產(chǎn)企業(yè)以外，還有大量所謂“藥用中間體”生產(chǎn)企業(yè)存在。這些企業(yè)游走于藥品生產(chǎn)企業(yè)和化工企業(yè)之間，由于不具備藥品生產(chǎn)許可證及批準(zhǔn)文號(hào)，只需要按照化工生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，并不需要接受藥監(jiān)部門的監(jiān)管，從而造成管理真空，形成監(jiān)管灰色地帶。這些化工企業(yè)生產(chǎn)的低成本、質(zhì)量不受控的原料大量流入國內(nèi)及國際制劑市場，給患者帶來極大的安全風(fēng)險(xiǎn)。

新政實(shí)施后，按照國際慣例，全部藥物活性成分（即APIs：Active Pharmaceutical Ingredients）， 包 括 所謂“藥用中間體”均將透過制劑藥，被納入監(jiān)管體系，從而消除監(jiān)管灰色地帶，提高藥品安全保障程度。

消滅行業(yè)“潛規(guī)則”更好地滿足客戶差異化需求

按照過去的注冊(cè)制度，一種生產(chǎn)工藝，通常只能取得一個(gè)原料藥批準(zhǔn)文號(hào)，也就是說同一個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥不論是內(nèi)在質(zhì)量還是物理屬性都是固定的。一旦原料藥生產(chǎn)出來，通常不可以再進(jìn)行干壓制粒、粉碎等進(jìn)一步的加工。而事實(shí)上，下游制劑客戶由于劑型不同、工藝不同、設(shè)備不同等諸多原因，對(duì)原料藥的質(zhì)量要求是不同的，特別是在流動(dòng)性、粒度分布等物理屬性方面，需求差異巨大。例如，同一種原料藥，有的客戶可能要求干壓制粒，有的客戶可能要求制成微粉。

由于法規(guī)沒有通路，目前除個(gè)別原料藥企業(yè)的個(gè)別品種通過國家藥品監(jiān)管部門局通過復(fù)函的方式同意進(jìn)一步加工外，絕大多數(shù)原料藥都不能按照制劑客戶的要求進(jìn)行加工處理。在不合理的法規(guī)面前，大部分原料藥企業(yè)只能放棄滿足下游制劑客戶的需求；而個(gè)別制劑企業(yè)則購買干壓機(jī)、粉碎機(jī)、混粉機(jī)等，從事他們并不熟悉的原料藥加工工序，甚至形成了部分原料藥企業(yè)代替制藥企業(yè)對(duì)原料藥進(jìn)行進(jìn)一步加工的“潛規(guī)則”。

關(guān)聯(lián)評(píng)審制度實(shí)施后，將大大推進(jìn)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)多樣化，提高原料申報(bào)企業(yè)備案登記的針對(duì)性，原料生產(chǎn)企業(yè)可以針對(duì)下游制劑客戶的不同需求，提交登記不同的DMF,使后續(xù)加工工序陽光化，徹底消滅行業(yè)“潛規(guī)則”，更好地滿足制劑企業(yè)的差異化質(zhì)量需求。

增加市場準(zhǔn)入機(jī)會(huì)有利于打破壟斷

在原料藥注冊(cè)制度下，只有獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥才具有市場準(zhǔn)入資格。隨著關(guān)聯(lián)評(píng)審制度的實(shí)施，為“藥用中間體”生產(chǎn)企業(yè)打開了注冊(cè)申報(bào)的通道，其原料經(jīng)過DMF注冊(cè)登記后，可與原料藥生產(chǎn)企業(yè)在同一個(gè)平臺(tái)登記備案，供下游制劑客戶選擇。

目前，很多原料藥由于有批準(zhǔn)文號(hào)的準(zhǔn)入限制，被部分不法商人所壟斷，導(dǎo)致原料制劑采購價(jià)格若干倍上漲，甚至無法買到?！八幱弥虚g體”企業(yè)進(jìn)入市場后，勢必會(huì)打破現(xiàn)有的部分原料藥品種的壟斷局面，解決制劑企業(yè)原料來源問題。

監(jiān)督力度大幅增加提升原料質(zhì)量及合規(guī)性

關(guān)聯(lián)評(píng)審制度實(shí)施后，原料藥雖然不再單獨(dú)獲取GMP證書，但其仍然會(huì)面臨藥品管理部門的監(jiān)督檢查，實(shí)際上是由原來的認(rèn)證檢查變?yōu)槌B(tài)化檢查。同時(shí)，新制度要求藥品上市許可持有人承擔(dān)制劑質(zhì)量的主體責(zé)任，這就使得原料生產(chǎn)企業(yè)不僅在原有主要受到藥監(jiān)部門監(jiān)管的基礎(chǔ)上，還要受到制劑企業(yè)的監(jiān)督。制劑藥企業(yè)勢必會(huì)加大對(duì)原料生產(chǎn)商的質(zhì)量審計(jì)，或當(dāng)其對(duì)原料藥供應(yīng)商管控能力不足時(shí)，會(huì)委托有資質(zhì)的第三方審計(jì)機(jī)構(gòu)對(duì)原料生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)，原料企業(yè)將會(huì)迎來更多的非官方檢查，有利于提升原料企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量及合規(guī)性。

促進(jìn)行業(yè)洗牌優(yōu)勢原料企業(yè)迅速占領(lǐng)市場

關(guān)聯(lián)評(píng)審制度實(shí)施后，制劑企業(yè)將對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)主體責(zé)任。制劑企業(yè)勢必會(huì)優(yōu)先選擇標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量、服務(wù)各方面具有優(yōu)勢的原料生產(chǎn)企業(yè)。優(yōu)勝劣汰下，原料行業(yè)將會(huì)重新洗牌和調(diào)整，沒有質(zhì)量優(yōu)勢的原料企業(yè)將遭到淘汰，這將有利于質(zhì)量好的原料企業(yè)搶占市場份額。

目前，我國已正式加入ICH組織，關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度是國際通行的做法，是大勢所趨，新政的實(shí)施必將有利于我國藥用原料產(chǎn)業(yè)的長遠(yuǎn)發(fā)展。原料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提早謀劃，在未來激烈的競爭中立于不敗之地。筆者對(duì)原料生產(chǎn)企業(yè)提兩點(diǎn)建議：

1.主動(dòng)提升原料藥產(chǎn)品質(zhì)量，提高市場競爭能力

新政實(shí)施后，原料在制劑研發(fā)、生產(chǎn)全鏈條過程中的價(jià)值凸顯，質(zhì)量將成為制藥企業(yè)選擇供應(yīng)商的決定性因素。原料企業(yè)應(yīng)更加重視產(chǎn)品質(zhì)量的提升，積極打造質(zhì)量優(yōu)勢，提高市場競爭能力。

2.努力與制劑企業(yè)構(gòu)建合作共贏關(guān)系

按照仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，制劑企業(yè)需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，對(duì)原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評(píng)估，以滿足工藝和質(zhì)量的控制要求。這就意味著，今后制劑企業(yè)如需新增（或變更）原料供應(yīng)商，必須投入更多的人力、財(cái)力、物力進(jìn)行相關(guān)的一致性研究和評(píng)價(jià)，因此，制劑企業(yè)將更希望與原料企業(yè)形成穩(wěn)定的供應(yīng)鏈關(guān)系，降低因頻繁變更原料藥供應(yīng)商引入的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。在這樣的形勢下，制劑企業(yè)在選擇原料供應(yīng)商時(shí)，將會(huì)更加慎重。

實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)制度后，原料與制劑企業(yè)之間的相互依存度大幅提高。原料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)努力提升管理和技術(shù)水平，在服務(wù)質(zhì)量上下功夫，與制劑生產(chǎn)企業(yè)形成良好的合作關(guān)系，共同發(fā)展。