斯日古楞 劉相辰 楊帆 楊宏昕

中圖分類號(hào) R971+.43；R749.4+1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）17-2394-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.17.21

摘 要 目的：研究患者5-羥色胺1A/2A（5-HTR1A/2A）基因多態(tài)性與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類藥物（SSRIs）抗抑郁療效的相關(guān)性，為SSRIs的合理使用提供參考。方法：采用前瞻性研究方法，選取2016年10月-2017年10月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院精神?？品先虢M標(biāo)準(zhǔn)的85例抑郁癥住院患者，隨機(jī)口服SSRIs帕羅西汀或舍曲林或艾司西酞普蘭中的任意一種進(jìn)行治療，治療周期為8周。以漢密爾頓焦慮量表（HAMD）評(píng)分計(jì)算所得患者治療后的HAMD減分率為標(biāo)準(zhǔn)，分為有效組（HAMD減分率≥50%）和無(wú)效組（HAMD減分率<50%）。采用χ2檢驗(yàn)分析兩組患者5-HTR1A（rs6295）、5-HTR2A（rs6313、rs6311）的基因型分布和基因分布頻率的差異，t檢驗(yàn)比較有顯著影響基因型對(duì)HAMD減分率的影響。結(jié)果：有效組患者45例，無(wú)效組患者40例，兩組患者間民族、性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者5-HTR1A（rs6295）等位基因G、C的分布頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.75，P<0.001），基因型分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.72，P=0.09）；5-HTR2A（rs6313）等位基因G、A和5-HTR2A（rs6311）等位基因C、T的分布頻率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.20、15.20，P<0.001），基因型分布差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.68、23.68，P<0.001）。5-HTR2A（rs6313）G/A、G/G、A/A 3種基因型患者間HAMD減分率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。5-HTR2A（rs6311）T/T與C/C、T/T與C/T基因型患者間HAMD減分率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），僅C/C基因型患者HAMD減分率明顯高于C/T基因型患者（P=0.02）。結(jié)論：5-HTR2A（rs6313、rs6311）基因多態(tài)性可能與SSRIs治療抑郁癥的臨床療效有關(guān)，其中5-HTR2A（rs6311）C/C基因型有希望作為SSRIs治療抑郁癥時(shí)判別療效的預(yù)測(cè)因子。

關(guān)鍵詞 抑郁癥；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；5-羥色胺1A 受體；5-羥色胺2A受體；基因多態(tài)性

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the association of 5-HTR1A/2A receptor gene polymorphism with antidepressant efficacy of selective 5-serotonin reuptake inhibitors （SSRIs）， and to provide reference for rational use of SSRIs. METHODS： In perspective study， 85 depressive inpatients met inclusion criteria were selected from Inner Mongolia Autonomous Region Peoples Hospital during Oct. 2016-Oct. 2017. They were randomly given one kind of SSRIs as paroxetine， sertraline or escitalopram oxalate， for 8 weeks. They were divided into valid group （HAMD reduction rate≥50%） and invalid group （HAMD reduction rate<50%） according to HAMD reduction rate calculated by HAMD score after treatment. Difference of genotype distribution and genotype distribution frequency of 5-HTR1A （rs6295） and 5-HTR2A （rs6313， rs6311） were analyzed by χ2-test in 2 groups. t-test comparison significantly influenced the effects of genotype on HAMD reduction rate. RESULTS： There were 45 patients in valid group and 40 patients in invalid group； there was no statistical significance in the difference in nationality， gender or age between 2 groups （P>0.05）. There was statistical significance in the distribution frequency of 5-HTR1A（rs6295） allele G and C between 2 groups （χ2=13.75，P<0.001）； there was no statistical significance in genotype distribution （χ2=4.72，P=0.09）. There was statistical significance in the distribution frequency of 5-HTR2A（rs6313） allele G and A with 5-HTR2A（rs6311） allele C and T （χ2=15.20， 15.20， P<0.001）. There was statistical significance in difference of genotype distribution （χ2=23.68， 23.68， P<0.001）. There was no statistical significance in HAMD reduction rate among 5-HTR2A（rs6313）G/A， G/G， A/A genotypes （P>0.05）. There was no statistical significance in HAMD reduction rate between 5-HTR2A（rs6311）T/T genotype and C/C genotype， between 5-HTR2A（rs6311）T/T genotype and C/T genotype （P>0.05）. HAMD reduction rate of C/C genotype was significantly higher than that of C/T genotype （P=0.02）. CONCLUSIONS： 5-HTR2A （rs6313， rs6311） gene polymorphism may be associated with clinical efficacy of SSRIs for depression. 5-HTR2A（rs6311） C/C genotype is hopeful as a efficacy predictor of SSRIs in the treatment of depression.

KEYWORDS Depression； Selective 5-serotonin reuptake inhibitor； 5-HTR1A receptor； 5-HTR2A receptor； Gene polymorphism

抑郁癥（Major depressive disorder，MDD）是常以抑郁為主要癥狀的一種心境障礙或情感性疾病，發(fā)病率較高。根據(jù)研究顯示，抑郁癥在全球的發(fā)病率可達(dá)5%～12%，每年將近有15%的抑郁癥患者因自殺而失去生命，隨著社會(huì)的發(fā)展，抑郁癥的發(fā)病率仍然不斷上升，根據(jù)國(guó)際衛(wèi)生組織（WHO）相關(guān)報(bào)道，抑郁癥已經(jīng)成為影響人體健康的主要疾病，其影響性僅次于心臟疾病[1-2]。

人類5-羥色胺1A受體（5-HTR1A）遺傳基因位于第5號(hào)染色體q11.2～q13區(qū)域，5-HTR1A為分布于突觸前或突觸后樹突部的G蛋白偶聯(lián)受體，其有作為突觸前自主受體和突觸后受體這兩種作用。5-HTR1A的激活將引起細(xì)胞膜的超極化，從而減弱神經(jīng)元的興奮性，是5-羥色胺（5-HT）系統(tǒng)神經(jīng)傳遞的重要調(diào)節(jié)因素之一[3]。5-HTR2A遺傳基因位于第13號(hào)染色體q14～q21區(qū)域，包含20 kbp，主要含有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。已有研究發(fā)現(xiàn)，5-HTR1A/2A基因多態(tài)性與臨床常見(jiàn)厭食癥以及情感障礙等均存在著密切關(guān)聯(lián)[4-5]，且大多數(shù)研究集中在5-HTR1A/2A 基因多態(tài)性與抑郁癥易感性和認(rèn)知功能等方面，針對(duì)5-HTR1A/2A基因多態(tài)性與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類藥物（SSRIs）抗抑郁療效的相關(guān)性研究報(bào)道的數(shù)量屈指可數(shù)且研究結(jié)果不一[6-7]。

因此，筆者采用前瞻性研究方法，就抑郁癥患者5-HTR1A基因的1個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)rs6295（C/G），5-HTR2A基因的2個(gè)SNP 位點(diǎn)rs6313（T/C）和rs6311（A/G） 的多態(tài)性與帕羅西汀、舍曲林、艾司西酞普蘭3種臨床常用SSRIs抗抑郁療效之間的相關(guān)性進(jìn)行分析，試圖發(fā)現(xiàn)基因多態(tài)性與SSRIs抗抑郁療效的良好預(yù)測(cè)因子，為提高SSRIs臨床使用后的抗抑郁療效提供參考，也為個(gè)體化用藥的實(shí)施提供有效依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象為2016年10月-2017年10月在內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院精神?？谱≡旱囊钟舭Y患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷被2名或2名以上精神科主治醫(yī)師認(rèn)可，要求達(dá)到中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）[8]關(guān)于抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，漢密頓抑郁量表 （Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分≥20分（24項(xiàng)）；年齡30～60歲；性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：抑郁發(fā)作繼發(fā)于腦器質(zhì)性精神障礙、使用精神活性物質(zhì)、嚴(yán)重軀體疾病及其他精神障礙；伴有精神活性物質(zhì)濫用、嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、酒精和藥物依賴、妊娠哺乳者；有雙相情感障礙陽(yáng)性家族史；入組前1個(gè)月內(nèi)曾接受抗精神病藥物、抗抑郁藥物治療或電抽搖治療。所有入選患者或其監(jiān)護(hù)人均書面簽署使用SSRIs治療及入組試驗(yàn)的知情同意書，本研究獲內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 研究對(duì)象

入選患者共85例，HAMD評(píng)分均≥20分，均未使用任何精神類藥物或停藥已4周以上，學(xué)歷為小學(xué)及以上文化程度。其中，男性50例，女性35例；漢族70例，蒙古族15例；平均年齡（32.71±11.06）歲；病程1～45個(gè)月，平均病程（10.8±9.7）個(gè)月。

1.3 臨床治療和療效評(píng)定

SSRIs屬第二代抗抑郁藥，已被證實(shí)是安全、有效和易于耐受的藥物。因?yàn)镾SRIs是通過(guò)阻滯細(xì)胞膜上載體對(duì)5-HT再攝取的轉(zhuǎn)運(yùn)而發(fā)揮作用，各SSRIs間在療效方面沒(méi)有顯著差異。因此，入選患者根據(jù)入院就診順序在住院過(guò)程中隨機(jī)使用SSRIs中的一種進(jìn)行治療。本研究主要使用鹽酸帕羅西汀片（北京萬(wàn)生藥業(yè)責(zé)任有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133084，規(guī)格：20 mg/片）、鹽酸舍曲林片（輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10980141，規(guī)格：50 mg/片）、草酸艾司西酞普蘭片（西安楊森制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20150119，規(guī)格：每片10 mg）3種臨床常用的SSRIs。給藥劑量在患者治療過(guò)程中根據(jù)個(gè)人情況而定，在治療過(guò)程中始終保持患者的個(gè)人最適劑量，治療周期均為8周。入選患者在治療過(guò)程中嚴(yán)禁服用其他抗抑郁癥藥物，但可根據(jù)病情需要酌情使用苯二氮 類藥物和治療本研究藥品不良反應(yīng)的藥物。為保證治療效果，避免患者漏服、少服治療藥品，筆者采取就診時(shí)囑咐家屬，針對(duì)治療期間出院患者2～3 d電話隨訪患者本人的方法進(jìn)行監(jiān)督，排除人為因素干擾試驗(yàn)結(jié)果。

1.4 臨床療效指標(biāo)的選定與分組

分別對(duì)入選患者治療前和藥物治療8周后進(jìn)行一次HAMD評(píng)定。HAMD評(píng)定由2名資深醫(yī)護(hù)人員開展，每檢查一次，共同討論每個(gè)獨(dú)立評(píng)分，以保障最終評(píng)分的準(zhǔn)確性。以患者治療前后的HAMD減分率作為指標(biāo)評(píng)定患者的臨床療效，HAMD減分率=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/（治療前評(píng)分）×100%，其中HAMD減分率≥50%為有效，<50%為無(wú)效。根據(jù)HAMD減分率將入選患者分為有效組和無(wú)效組，其中有效組45例，無(wú)效組40例。有效組患者中服用鹽酸帕羅西汀片17例（37.78%），鹽酸舍曲林片13例（28.89%），草酸艾司西酞普蘭片15例（33.34%）。無(wú)效組患者中服用鹽酸帕羅西汀片13例（32.5%），鹽酸舍曲林片9例（22.5%），草酸艾司西酞普蘭片18例（45%），兩組間比較服藥情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。另外，兩組患者的性別、年齡、民族分布差異也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見(jiàn)表1。

1.5 DNA提取和基因多態(tài)性測(cè)定

患者就診當(dāng)天抽取外周靜脈血2 mL為樣本，加入乙二胺四乙酸 （EDTA） 抗凝，混勻，在-20 ℃ 的環(huán)境中保存。使用基因組DNA 提取試劑盒（美國(guó)Omega公司，型號(hào)：D2100） 對(duì)患者DNA進(jìn)行提取，使用核酸蛋白分析儀（美國(guó)Thermo Scientific公司，型號(hào)：NanoDrop 2000C）檢測(cè)DNA濃度和純度。使用SNaPshot多重SNP分型技術(shù)（iMLDR?）對(duì)5-HTR1A（rs6295）和5-HTR2A（rs6313、rs6311）基因進(jìn)行分析。主要步驟：（1）使用Premier 3.0引物設(shè)計(jì)軟件生成SNP 位點(diǎn)的上下游引物；（2）應(yīng)用9600型聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）儀（美國(guó)ABI公司）擴(kuò)增每個(gè)SNP 位點(diǎn)；（3）使用SNaPshot多重SNP分型技術(shù)進(jìn)行SNP分型，主要根據(jù)峰移動(dòng)的膠位置找出該延伸產(chǎn)物對(duì)應(yīng)的SNP 位點(diǎn)，原始數(shù)據(jù)文件用GeneMapper 4.1軟件分析位點(diǎn)信息。各基因型SNP位點(diǎn)的引物序列和片段長(zhǎng)度見(jiàn)表2。

1.6 數(shù)據(jù)處理

使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用吻合度檢驗(yàn)考察基因型分布是否與哈迪-溫伯格平衡定律（H-W平衡定律）一致，吻合度檢驗(yàn)是運(yùn)用χ2檢驗(yàn)來(lái)衡量基因型數(shù)目的觀察值（實(shí)際頻數(shù)）與該位點(diǎn)上全部基因型頻率分布在符合H-W平衡定律時(shí)的預(yù)期值（預(yù)計(jì)頻數(shù)）之間的吻合程度。再運(yùn)用χ2檢驗(yàn)比較各基因型及等位基因分布的差異，t檢驗(yàn)比較有顯著影響基因型對(duì)患者HAMD減分率的影響。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 吻合度檢驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果顯示，入選患者基因rs6295、rs6313、rs6311位點(diǎn)基因型的實(shí)際頻數(shù)與H-W平衡定律下的預(yù)測(cè)頻數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明本研究3個(gè)SNP位點(diǎn)基因型的頻數(shù)分布均符合H-W平衡定律，結(jié)果見(jiàn)表3。

2.2 基因多態(tài)性與SSRIs臨床療效的相關(guān)性

兩組患者5-HTR1A（rs6295）等位基因G、C的分布頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.75，P<0.001），基因型分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.72，P=0.09）；5-HTR2A（rs6313）等位基因G、A和5-HTR2A（rs6311）等位基因C、T的分布頻率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.20、15.20，P<0.001），基因型分布差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.68、23.68，P<0.001）。由此說(shuō)明，患者5-HTR2A（rs6313、rs6311）基因型分布及等位基因分布頻率與SSRIs臨床療效存在一定的相關(guān)性，是SSRIs抗抑郁的敏感基因型。兩組患者不同基因型分布與等位基因分布頻率比較見(jiàn)表4。

2.3 基因型對(duì)患者HAMD減分率的影響

比較患者經(jīng)過(guò)SSRIs治療后HAMD減分率間差異發(fā)現(xiàn)，攜帶5-HTR2A（rs6313）G/A、G/G、A/A 3種基因型的患者間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；攜帶5-HTR2A（rs6311）T/T基因型患者與C/C基因型患者間、攜帶5-HTR2A（rs6311）C/T基因型患者與T/T基因型患者間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），僅攜帶5-HTR2A（rs6311）C/C基因型患者與C/T基因型患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02），攜帶5-HTR2A（rs6311）C/C基因型患者經(jīng)過(guò)SSRIs治療后HAMD減分率最高，表明其臨床療效最好。入選患者5-HTR2A（rs6313、rs6311）對(duì)HAMD減分率的影響見(jiàn)表5。

3 討論

5-HT是哺乳類動(dòng)物體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其突觸前后受體亞型種類繁多。有研究指出，抑郁癥患者腦內(nèi)的突觸后5-HT受體數(shù)量較正常人有所升高。這證明抑郁癥患者突觸前5-HT能神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)的功能性下降可能是促使突觸后5-HT受體數(shù)量增加或功能上調(diào)的原因之一。還有研究表明，5-HTR2A基因啟動(dòng)子區(qū)域多態(tài)性與常見(jiàn)抑郁癥存在著密切關(guān)聯(lián)[9]。5-HTR2A重要的分布區(qū)域?yàn)榕c精神分裂癥病因?qū)W強(qiáng)烈相關(guān)的額葉皮層，因此，對(duì)其相關(guān)基因多態(tài)性的研究引起了人們的高度關(guān)注。

5-HTR2A（rs6311）多態(tài)性可能與SSRIs療效存在關(guān)聯(lián)，C/T基因型患者的HAMD減分率顯著低于攜帶C/C基因型患者，提示攜帶rs6311位點(diǎn)T等位基因、C/T基因型的患者使用SSRIs后療效較差。5-HTR2A（rs6311）是唯一位于啟動(dòng)子區(qū)域的多態(tài)性位點(diǎn)，其修飾啟動(dòng)子活性，而啟動(dòng)子的變異可能會(huì)有區(qū)別地改變轉(zhuǎn)錄，影響受體數(shù)目和結(jié)合功能，這可能是不同基因型患者療效差異的原因。本研究結(jié)果提示，5-HTR2A（rs6311）多態(tài)性可能與SSRIs療效有關(guān)，C/C基因型攜帶者比其他兩種基因型攜帶者使用SSRIs治療后的臨床療效更佳，提示5-HTR2A（rs6311）C/C基因型有希望作為SSRIs治療抑郁癥后判別療效的預(yù)測(cè)因子。

5-HTR2A（rs6313）由于位于該基因的外顯子區(qū)域，具有潛在的功能及影響藥物治療的效果而倍受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，5-HTR2A多態(tài)性可影響帕羅西汀和氟伏沙明的治療效果，G/G攜帶者接受治療后其痊愈程度較其他患者較好，G/A多態(tài)性同艾司西酞普蘭的治療效果有關(guān)，G/G攜帶者對(duì)艾司西酞普蘭的治療愈后效果較好，而G/A、A/A基因型攜帶者對(duì)其的治療效果不理想[10-11]。還有研究報(bào)道，在對(duì)66例日本重性抑郁癥患者用氟西汀治療6周后發(fā)現(xiàn)，有效組和無(wú)效組的5-HTR2A（rs6313）G/G、G/A、A/A基因型及等位基因頻率相差無(wú)幾[12]。由本次研究結(jié)果可知，5-HTR2A（rs6313）G等位基因攜帶者對(duì)SSRIs療效較A等位基因攜帶者更好，SSRIs對(duì)G/G基因型比A/A基因型患者療效更好，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與國(guó)外一些研究結(jié)果[13]大致相似。

本研究結(jié)果還顯示，SSRIs對(duì)5-HTR1A（rs6295）3種基因型患者治療效果沒(méi)有顯著影響，這與文獻(xiàn)[14]結(jié)果并不一致。其可能是由于不同研究中涉及的人種不同。例如在中國(guó)和日本人中，G等位基因頻率高于C等位基因頻率，而在白種人中偏低?？赡茉诎追N人中，G等位基因會(huì)阻礙疾病的發(fā)展，而在亞洲人種中，C等位基因會(huì)阻礙疾病的發(fā)展[15]。由于本研究患者基本為城市人口，民族融合情況較為復(fù)雜，試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)有一定的局限性，試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)有一定的偏倚。

綜上所述，5-HTR2A（rs6313、rs6311）基因多態(tài)性可能與SSRIs治療抑郁癥的臨床療效存在著密切關(guān)聯(lián)，5-HTR2A（rs6311）C/C基因型可能成為SSRIs治療療效的預(yù)測(cè)因子。在客觀條件的限制下，此次研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果稍有出入，原因可能為不同學(xué)者所研究的病例各自具有不同特點(diǎn)，包括藥物耐藥性患者、初次就診的抑郁癥患者等；治療藥物種類及劑量的限制、判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等[16]；由于實(shí)際治療情況限制，本研究收集病例只有85例，樣本量較少，可能導(dǎo)致研究結(jié)果偏差；另外，抑郁癥是一種多基因遺傳疾病，遺傳機(jī)制較為復(fù)雜，某個(gè)基因多態(tài)性可能通過(guò)一個(gè)或一些與此多態(tài)性連鎖不平衡的其他多態(tài)性聯(lián)合發(fā)揮作用，而某個(gè)基因位點(diǎn)的多態(tài)性只是構(gòu)成抑郁癥的某一種或幾個(gè)臨床癥狀的危險(xiǎn)因素，因此研究需進(jìn)一步考慮多個(gè)基因間的相互作用。

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（收稿日期：2018-03-19 修回日期：2018-07-22）

（編輯：鄒麗娟）