張潔銘 羅時珍 劉毅俊 彭安林 毛宗福

摘 要 目的：為促進(jìn)我國首仿藥的發(fā)展提供參考。方法：采用文獻(xiàn)研究的方法，介紹美國首仿藥相關(guān)配套制度，結(jié)合我國首仿藥的發(fā)展現(xiàn)狀和有關(guān)制度，指出我國首仿藥制度中存在的問題，并給出完善建議。結(jié)果：美國首仿藥制度包括首仿藥市場獨占制度、橙皮書制度、簡明新藥申請制度、首仿藥臨床試驗數(shù)據(jù)保護(hù)制度、首仿藥藥品專利鏈接制度和仿制藥替代制度等一系列有關(guān)首仿藥研發(fā)、注冊、審批、采購等環(huán)節(jié)的政策和法律法規(guī)及其完整的配套制度，這些制度均加快了其首仿藥的流通和使用。而我國目前僅在首仿藥的定價、注冊、審批方面有部分零散規(guī)定，尚缺乏完整的首仿藥配套制度。結(jié)論：我國可借鑒美國成熟的首仿藥制度，明確首仿藥的定義，簡化首仿藥的注冊審批，建立首仿藥的數(shù)據(jù)保護(hù)制度，并從招標(biāo)采購和醫(yī)保層面保障首仿藥的流通使用，從而促進(jìn)我國首仿藥的發(fā)展。

關(guān)鍵詞 美國；首仿藥；制度；啟示

中圖分類號 R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）22-3025-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.22.01

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference and suggestion for the development of the first generic drugs in China. METHODS： By the method of literature study， related system and regulations of the first generic drugs in the United States were introduced； according to the development and related systems of the first generic drugs in China， the problems about first generic drug system in China were pointed out. The improvement suggestions were put forward. RESULTS： In the United States， first generic drug system included a series of policies， legal system and complete supporting systems about R&D， registration， approval and purchase of first generic drugs， such as market exclusive system， orange book system， abbreviated new drug application system， first generic drug clinical trial data protection system， drug patent link system， and medical insurance generic drug replacement system； it sped up the distribution and application of the first generic drugs. At present， there were some policies and regulations about pricing， registration and approval； but there was no complete supporting system of the first generic drugs.CONCLUSIONS： The development of the first generic drugs can be promoted in China by referring to relatedmature supporting system of the first generic drugs in the United States， clarifying the definition of the first generic drugs， simplifying registration and approval procedure of the first generic drugs， establishing data protection system of the first generic drugs and guaranteeing the distribution and application of the first generic drugs from the biading and aspect of medical insurance.

KEYWORDS United States； First generic drugs； System； Enlightenment

藥品可分為原研藥和仿制藥，原研藥是指境內(nèi)外首個獲準(zhǔn)上市的藥品，仿制藥是指仿制的與原研藥質(zhì)量和療效一致的藥品[1]。仿制藥可以在保證藥品質(zhì)量的前提下大幅度降低藥品價格，因此其廣泛使用可在一定程度上降低患者的治療費用，從而降低整個社會的醫(yī)療費用。首仿藥則指首先研究申報國外已上市而未在國內(nèi)上市的藥品，其作為第一個仿制藥具有十分重要的意義，不僅可滿足公眾福利需求，還可滿足國家戰(zhàn)略需求和產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求[2]。全球仿制藥公司年銷售額排名前5位中有3家來自美國。美國仿制藥市場的蓬勃發(fā)展，離不開美國國家政策及制度的鼓勵與支持。美國獨特的首仿藥制度極大地鼓勵了仿制藥企業(yè)對原研藥進(jìn)行挑戰(zhàn)，積極推動首仿藥上市并支持其大量生產(chǎn)，取得了良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。而我國也越來越重視仿制藥尤其是首仿藥的發(fā)展。2016年7月21日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心發(fā)布《“首仿”品種實行優(yōu)先審評評定的基本原則》與擬優(yōu)先評審的22個“首仿”品種名單；同年10月12日，國家衛(wèi)生計生委、科技部等五部委聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于全面推進(jìn)衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新的指導(dǎo)意見》，要求持續(xù)加強(qiáng)藥物和醫(yī)療器械創(chuàng)新能力建設(shè)和產(chǎn)品研發(fā)，落實創(chuàng)新藥物及醫(yī)療器械的特殊審評審批制度，加快臨床亟需新藥的審評審批，打破重要專利藥物市場被國外壟斷、高端醫(yī)療裝備主要依賴進(jìn)口的局面。目前國內(nèi)有關(guān)首仿藥的研究較少，為此，本課題組擬采用文獻(xiàn)研究的方法，介紹美國首仿藥相關(guān)配套制度，并結(jié)合我國首仿藥的發(fā)展現(xiàn)狀及有關(guān)政策提出建議，旨在為促進(jìn)我國首仿藥的發(fā)展提供參考。

1 美國首仿藥制度介紹

在美國市場調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，超過65%的原研藥與所對應(yīng)的仿制藥之間的價格差率保持在100%以上，價格差率最大的為Pfizer公司的Norvasc（絡(luò)活喜?），其作為原研藥與仿制藥之間的價格差率達(dá)到2 682.35%[3]。首仿藥制度打破了原研藥的市場壟斷局面，促進(jìn)了首仿藥的大量上市，增加了藥品市場的競爭程度。2005年，美國的醫(yī)療支出占國內(nèi)生產(chǎn)總值的比重為15.2%，人均醫(yī)療支出達(dá)到6 350美元。相比之下，其他高收入國家同期數(shù)據(jù)分別為11.2%和3 830美元。這導(dǎo)致美國申請破產(chǎn)的企業(yè)或家庭中，有62.1%的財務(wù)危機(jī)是源于“醫(yī)療費用過高”。為了降低醫(yī)療費用，提供公眾可及的、高質(zhì)量的醫(yī)療保險[4]，2010年，時任美國總統(tǒng)奧巴馬提出了醫(yī)療改革法案，承諾美國政府會在今后10年內(nèi)投入9 400億美元，將3 200萬沒有保險的美國民眾納入醫(yī)保體系。在這項新法案下，美國醫(yī)保覆蓋率將從85%提升至95%，接近全民醫(yī)保[5]。而美國首仿藥制度的推行可在一定程度上降低醫(yī)保支付費用，有助于醫(yī)保制度改革的順利推進(jìn)。

1.1 首仿藥市場獨占制度

首仿藥與其他仿制藥相比，在研發(fā)階段需要投入大量成本。為了彌補(bǔ)首仿藥較高的研發(fā)成本，1984年，美國頒布了《藥品價格競爭和專利期恢復(fù)法》（Hatch-Waxman法案）。該法案規(guī)定，凡是在新藥申請過程中向美國FDA遞交第Ⅳ段專利申請、并在專利藥挑戰(zhàn)中獲勝的第一家仿制藥申報者，將擁有180天的市場獨占權(quán)，在此期間，美國FDA不再批準(zhǔn)相同的新藥申請[6]。經(jīng)過30多年的實踐，美國首仿藥市場獨占制度通過保證首仿藥的市場利潤，激勵仿制藥企業(yè)挑戰(zhàn)原研藥專利，打破其市場壟斷權(quán)，加速仿制藥上市，提高藥品可及性，從而極大地刺激了仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，同時又增加了公眾福利。

1.2 橙皮書制度

《經(jīng)過治療等效性評價批準(zhǔn)的藥品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation）俗稱“橙皮書”，是美國仿制藥研發(fā)、注冊最重要的參考指南。橙皮書中公布了已批準(zhǔn)藥物的專利和市場獨占信息，包括專利號、市場獨占權(quán)代碼以及專利到期時間。根據(jù)美國FDA的定義，仿制藥是指與橙皮書中收錄的專利藥在活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑和適應(yīng)證等方面相同的藥品。橙皮書合理限制了新藥申請批件持有人的專利權(quán)利范圍，同時也對首仿藥的上市起到了促進(jìn)作用，為首仿藥向原研藥的專利挑戰(zhàn)策略提供了可靠、明確的參考[7]。同時，橙皮書中也明確規(guī)定了與療效等效性密切相關(guān)的概念，包括制劑等效性、同成分異含量制劑、治療等同性、生物利用度、生物等效制劑和參比藥物等。

1.3 簡明新藥申請（Abbreviated New Drug Application，ANDA）制度

ANDA制度中，美國FDA允許仿制藥企業(yè)援引原研藥在新藥申請中已經(jīng)得到證實的安全性和有效性，從而大大降低了仿制藥的研發(fā)成本。ANDA不要求仿制藥申請人重復(fù)提交原研藥廠商已提交的臨床前資料和臨床資料，不再需要確定藥品的安全性和有效性，只需要提交申請的仿制藥與參比藥物的對比研究結(jié)果，表明兩者生物等效即可，即證明兩者的活性成分、劑型、規(guī)格、代謝途徑、標(biāo)簽和適應(yīng)證完全相同[8]。美國FDA對仿制藥采取的這種簡化申請程序只需要仿制藥申請人完成生物等效性試驗，證明仿制藥與原研藥生物等效即可，且生物等效性試驗并不需要經(jīng)過美國FDA的批準(zhǔn)。

1.4 首仿藥臨床試驗數(shù)據(jù)保護(hù)制度

首仿藥臨床試驗數(shù)據(jù)保護(hù)制度主要用于解決原研藥和首仿藥之間的利益糾紛，其主要負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)包括美國FDA藥品評價和研究中心下屬的仿制藥辦公室（Office of the Generic Drug，OGD）、美國專利商標(biāo)局（U.S. Pa- tent and Trademark Office，USPTO）和聯(lián)邦法院（U.S. Federal Court，USFC）。OGD主要負(fù)責(zé)藥品的技術(shù)評審工作，保證申請注冊上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，其主要工作是進(jìn)行生物等效性審評。USPTO主要針對首仿藥的有效性進(jìn)行審查，對首仿藥注冊申請材料進(jìn)行核實，再將得到的專利信息及時反饋給OGD[9]。USFC主要負(fù)責(zé)解決各種專利糾紛，對各種專利侵權(quán)和到期情況進(jìn)行認(rèn)定，并將專利訴訟受理情況告知OGD。例如，如果原研藥專利持有人對申請材料中的第Ⅳ段申明存在異議，可在45天內(nèi)向USFC提起訴訟。由此可見，美國首仿藥臨床試驗數(shù)據(jù)保護(hù)制度的各個負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)相互配合，既充分保護(hù)了原研藥的專利權(quán)益，又可起到監(jiān)督首仿藥安全性和有效性的作用。

1.5 藥品專利鏈接制度

藥品專利鏈接制度可以解決仿制藥與原研藥存在的專利糾紛，降低首仿藥涉嫌專利侵權(quán)的可能性，加快首仿藥在市場上的推廣和銷售。藥品專利鏈接制度中最重要的內(nèi)容是要求首仿藥申請人在提交ANDA時必須向美國FDA遞交一份橙皮書所列參比原研藥的專利申明書，該專利申明書主要說明原研藥的專利將在何時過期，以及申請人不會在該專利到期前尋求上市[10]。

1.6 仿制藥替代制度

仿制藥替代制度應(yīng)用于美國Medicaid計劃（這是一項由美國聯(lián)邦政府和各州政府共同管理、專門針對中低收入人群醫(yī)療費用進(jìn)行補(bǔ)償?shù)墓册t(yī)療保險計劃，受益人先接受經(jīng)濟(jì)調(diào)查，符合標(biāo)準(zhǔn)的在提出申請3個月后即可享受該保險計劃的補(bǔ)償費用[11]）中的藥品供應(yīng)采購、醫(yī)保目錄管理、支付補(bǔ)償、藥品使用等各個重要環(huán)節(jié)。首仿藥作為第一個面向市場的仿制藥，占據(jù)著藥品流通領(lǐng)域最重要的位置。美國對原研藥和仿制藥均采取自由定價模式，通過協(xié)調(diào)制藥企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、零售藥房和患者的各方利益，以期望達(dá)到促進(jìn)仿制藥替代原研藥、節(jié)省藥品支出的政策目標(biāo)。正是由于美國公共醫(yī)保系統(tǒng)采用仿制藥替代制度，從而提高了仿制藥使用率[12]。仿制藥替代制度保證了仿制藥的市場占有率，有效降低了醫(yī)保費用總支出。有報道指出，Medicaid計劃中原研藥的平均價格為195.54美元，而仿制藥的平均價格不到原研藥的1/9，僅為20.61美元[13]。

2 我國首仿藥發(fā)展現(xiàn)狀及相關(guān)制度分析

2.1 我國首仿藥發(fā)展現(xiàn)狀

國際上仿制藥的平均利潤達(dá)到40%～60%，然而我國仿制藥的平均利潤只有5%～10%，相比于國外成熟的發(fā)展模式，我國還處于低水平的重復(fù)仿制階段[14]。全球百強(qiáng)制藥企業(yè)中，有3家我國本土藥企上榜，分別是海正藥業(yè)、國藥集團(tuán)、上海醫(yī)藥，分列第60、78、92位，年銷售額分別為14.08億、10.05億、9.22億美元，總體來看我國制藥企業(yè)的全球排名仍較為落后[11]。公開數(shù)據(jù)顯示，2012-2016年這5年間，全球有631個專利藥專利到期，被稱為“專利懸崖”[15]。目前在我國，雖然不少原研藥早已過了專利保護(hù)期，但其價格仍比相應(yīng)仿制藥高很多，仿制藥與原研藥之間存在巨大的價格差異[16]。

隨著我國醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革不斷深化，各省份已全面開展藥品集中招標(biāo)采購工作，部分地區(qū)的藥品招標(biāo)采購方案已經(jīng)明確了首仿藥的定義和質(zhì)量層次劃分的依據(jù)，表明各地已經(jīng)開始接受并逐步將首仿藥納入集中招標(biāo)采購體系當(dāng)中。目前我國已有多個地區(qū)將首仿藥明確納入競價分組體系，說明首仿藥在競價分組設(shè)置中占有非常重要的地位[17]。

2.2 我國首仿藥相關(guān)制度

我國在藥品評審方面的現(xiàn)行法規(guī)是2013年修訂的《藥品注冊管理方法》，近年來，我國又相繼出臺一系列政策文件，在定價、審評等方面鼓勵首仿藥的發(fā)展。2010年出臺的《藥品價格管理辦法（征求意見稿）》中規(guī)定，“在專利藥品保護(hù)期結(jié)束后，自國內(nèi)第一家企業(yè)生產(chǎn)的仿制藥品上市起5年內(nèi)，前3個仿制藥品的政府指導(dǎo)價以被仿制藥品政府指導(dǎo)價為基礎(chǔ)，依次遞減10%制定。被仿制藥品在國內(nèi)沒有上市銷售的，以第1個仿制藥品的定價成本為基礎(chǔ)制定政府指導(dǎo)價，第2～3個仿制藥品的政府指導(dǎo)價，以此為基礎(chǔ)依次遞減10%”。為加快首仿藥的審批注冊，2015年國務(wù)院出臺《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），規(guī)定對于應(yīng)對嚴(yán)重公共衛(wèi)生難題和重大疑難疾病的創(chuàng)新藥和首仿藥可進(jìn)行優(yōu)先審評審批后進(jìn)入市場。2016年7月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心發(fā)布《“首仿”品種實行優(yōu)先審評評定的基本原則》，并公示擬優(yōu)先審評“首仿”的22個品種，將首仿藥的申報注冊納入優(yōu)先審評范疇，大大加速了首仿藥的上市進(jìn)程。2017年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》（2017年第100號），將所附289個原研藥品種及其生產(chǎn)企業(yè)列成清單向社會公布，供仿制藥生產(chǎn)企業(yè)選擇參比藥物時參考。然而，在我國首仿藥目前僅在定價、注冊、審批方面有部分零散規(guī)定，尚缺乏完整的首仿藥配套制度。中美兩國首仿藥發(fā)展現(xiàn)狀及相關(guān)制度對比見表1。

由表1可見，對于首仿藥的定位（如定義），我國還需要一個明確的官方認(rèn)定，清晰明確的首仿藥定義是首仿藥發(fā)展的前提條件，定義不明晰將導(dǎo)致各地相關(guān)政策施行有差異，影響我國首仿藥的整體發(fā)展，無法真正改善我國首仿藥的可獲得性。其次，我國雖然規(guī)定了加快對首仿藥的注冊審批程序，但藥品審批程序煩瑣復(fù)雜，且未明確規(guī)定審批時間，首仿藥的審批遲緩一定程度上限制了其發(fā)展。再次，在藥品流通方面，對首仿藥納入醫(yī)保藥品目錄的相關(guān)問題仍缺乏政策支持，也使其采購與使用受到了限制。

為進(jìn)一步促進(jìn)我國首仿藥的發(fā)展，2016年國務(wù)院發(fā)布的《國務(wù)院辦公廳關(guān)于促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導(dǎo)意見》（國辦發(fā)〔2016〕11號）中強(qiáng)調(diào)，要加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新，加強(qiáng)原研藥、首仿藥、中藥、新型制劑、高端醫(yī)療器械等創(chuàng)新能力建設(shè)。但是，目前我國制藥企業(yè)生產(chǎn)首仿藥的積極性仍然不高，其主要原因是我國藥品供應(yīng)鏈環(huán)節(jié)多，參與主體龐大復(fù)雜，首仿藥相關(guān)政策及制度碎片化，導(dǎo)致生產(chǎn)企業(yè)市場預(yù)期風(fēng)險過高。因此，有必要參考首仿藥制度相對健全的美國，建立適合我國的首仿藥制度，促進(jìn)我國發(fā)展高水平仿制藥，從而有利于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。

3 美國首仿藥制度對我國的啟示

美國有其獨特的政治、社會、經(jīng)濟(jì)和衛(wèi)生背景，我國完全照搬復(fù)制美國首仿藥相關(guān)制度并不現(xiàn)實，但其成功經(jīng)驗仍然值得我國學(xué)習(xí)。

3.1 明確首仿藥的定義

首仿藥定義的界定是完善首仿藥相關(guān)制度的前提，相比于美國明確的首仿藥定義，我國尚未在國家層面給出完整通用的首仿藥定義，其定義既需要符合我國國情，又需要借鑒美國完善的首仿藥制度。值得注意的是，在明確首仿藥定義之前，應(yīng)先對專利藥范圍作出界定，以確定首仿藥是從化學(xué)藥分類角度還是從境內(nèi)外角度進(jìn)行界定。

3.2 簡化首仿藥的注冊審批

簡化注冊審批程序、建立快速審評通道是實現(xiàn)首仿藥快速上市的重要保障。目前，我國仿制藥審評中臨床驗證性試驗還需要國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，而美國ANDA制度不要求仿制藥申請人重復(fù)提交原研藥廠商已提交的臨床前資料和臨床資料來確定藥品安全性和有效性，只需要提交申請藥品與參比藥物的對比研究結(jié)果，以證明兩者活性成分、劑型、規(guī)格、代謝途徑、標(biāo)簽和適應(yīng)證完全相同，表明兩者生物等效即可。而我國目前的審批模式限制了仿制藥的審評效率，導(dǎo)致仿制藥審評周期很長，不利于我國首仿藥的發(fā)展。

3.3 建立首仿藥的數(shù)據(jù)保護(hù)制度

建立首仿藥的數(shù)據(jù)保護(hù)制度，有助于保障首仿藥生產(chǎn)企業(yè)的利益。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)政策是對生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)首仿藥最有力的支持，而我國目前尚未建立有關(guān)首仿藥的數(shù)據(jù)保護(hù)制度，生產(chǎn)企業(yè)也缺乏對首仿藥的研發(fā)熱情。而按照美國首仿藥市場獨占制度的規(guī)定，首仿藥可獲得180天的市場獨占權(quán)的前提是對創(chuàng)新藥的專利挑戰(zhàn)成功。因此，建議我國出臺相關(guān)政策時也應(yīng)對專利挑戰(zhàn)成功的首仿藥和專利結(jié)束后的首仿藥給予區(qū)別對待[18]。

3.4 保障首仿藥的流通使用

我國藥品流通以招標(biāo)采購模式為主，首仿藥即使上市了，如果不在招標(biāo)周期內(nèi)，需等待下一輪招標(biāo)才能進(jìn)入醫(yī)院，可能會錯失寶貴的市場先機(jī)；如果等到下一輪招標(biāo)，面對眾多相同的仿制藥，首仿藥將完全喪失優(yōu)勢[19]。我國大部分地區(qū)藥品招標(biāo)采購競價模式采用競價分組（質(zhì)量分層）模式，即將同品種藥品按其質(zhì)量差異劃分為不同類別進(jìn)行競價比較，僅有部分地區(qū)將首仿藥這一質(zhì)量分層因素考慮在內(nèi)，這種局面使得首仿藥無法與原研藥在同一規(guī)則下公平競爭，缺乏與原研藥的價格競爭優(yōu)勢，導(dǎo)致企業(yè)喪失首仿藥的研發(fā)積極性。因此，我國應(yīng)充分支持首仿藥的發(fā)展，促進(jìn)醫(yī)藥市場的公平競爭，在藥品集中采購的過程中充分考慮首仿藥這一質(zhì)量分層因素。

此外，促進(jìn)首仿藥的臨床使用是完善首仿藥市場的最終環(huán)節(jié)。美國通過醫(yī)保系統(tǒng)的仿制藥替代制度，可以直接促進(jìn)仿制藥的臨床使用，成功地激勵首仿藥的發(fā)展。在我國，若能保障首仿藥順利進(jìn)入醫(yī)保藥品目錄，或者提升其醫(yī)保報銷比例，將有利于激勵生產(chǎn)企業(yè)對首仿藥的注冊申請，對首仿藥的發(fā)展可起到促進(jìn)作用。

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（收稿日期：2018-03-09 修回日期：2018-10-06）

（編輯：孫 冰）