李鳳金 王博 霍金海 黃璐琦 王偉明

中圖分類號(hào) R284.2；R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）23-3217-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.23.11

摘 要 目的：探討桄榔子醇提物對(duì)急性腹膜炎模型小鼠的改善作用及機(jī)制。方法：將小鼠按體質(zhì)量隨機(jī)分為空白對(duì)照組（蒸餾水）、模型對(duì)照組（蒸餾水）、陽性對(duì)照組（洛索洛芬鈉片0.023 g/kg）和桄榔子醇提物高、中、低劑量組（6.5、3.25、1.625 g/kg，以提取物量計(jì)），每組24只，灌胃給予相應(yīng)藥物，連續(xù)給藥3 d。末次給藥30 min后，除空白對(duì)照組外，其余各組小鼠均腹腔注射酵母多糖溶液復(fù)制急性腹膜炎模型。腹腔注射酵母多糖溶液4 h內(nèi)，觀察各組小鼠的活動(dòng)情況、反應(yīng)狀態(tài)和排泄情況；造模后每組取12只小鼠，立即尾靜脈注射伊文思藍(lán)染色液，收集腹腔灌洗液，觀察各組小鼠腹腔毛細(xì)血管的通透性；腹腔注射酵母多糖溶液4 h后每組取剩余小鼠計(jì)數(shù)腹腔灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)各組小鼠腹腔灌洗液中炎癥因子[白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和髓過氧化物酶（MPO）]的含量。結(jié)果：與空白對(duì)照組比較，模型對(duì)照組小鼠出現(xiàn)明顯的扭體、腹部凹陷、蜷縮和腹瀉等現(xiàn)象，腹腔毛細(xì)血管通透性明顯增加（P<0.01），腹腔灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)和IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、MPO含量均明顯增加（P<0.01）。與模型對(duì)照組比較，陽性對(duì)照組和桄榔子醇提物高、中、低劑量組小鼠上述現(xiàn)象僅偶有發(fā)生，腹腔毛細(xì)血管通透性明顯降低（P<0.01），腹腔灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)和IL-1β、TNF-α含量均明顯減少（P<0.05或P<0.01），IL-10含量明顯增加（P<0.05或P<0.01），桄榔子醇提物高、中劑量組小鼠腹腔灌洗液中IL-6、MPO含量均明顯減少（P<0.05或P<0.01），且上述指標(biāo)變化程度均與桄榔子醇提物呈劑量依賴性。結(jié)論：桄榔子醇提物對(duì)小鼠急性腹膜炎具有改善作用，其作用機(jī)制可能與降低腹腔毛細(xì)血管通透性、抑制炎癥細(xì)胞浸潤和調(diào)節(jié)腹腔中炎癥因子分泌有關(guān)。

關(guān)鍵詞 桄榔子醇提物；急性腹膜炎；炎癥因子；炎癥細(xì)胞浸潤；小鼠

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the improvement effect and mechanism of ethanol extract of Arenga pinnata on acute peritonitis model mice. METHODS： The mice were randomly divided into blank control group （distilled water）， model control group （distilled water）， positive control group （Loxoprofen sodium tablets 0.023 g/kg） and ethanol extract of A. pinnata high- dose， medium-dose and low-dose groups （6.5， 3.25， 1.625 g/kg， by the amount of extract） according to body weight， with 24 mice in each group. They were given relevant medicine intragastrically for consecutive 3 d. 30 min after last administration， except for blank control group， other groups were given zymosan solution intraperitoneally to induce acute peritonitis model. The activity， response and excretion of mice were observed within 4 h after intraperitoneal injection of zymosan solution. 12 mice of each group were given Evans blue staining solution immediately after modeling. Peritoneal fluid was collected to observe the permeability of abdominal capillary in mice. Within 4 h after intraperitoneal injection of zymosan solution， total number of white blood cells in residual mice was counted in each group. ELISA assay was adopted to determine the contents of inflammatory factors （IL-1β， IL-6， IL-10， TNF-α， MPO）. RESULTS： Compared with blank control group， model control group suffered from significant writhing， abdominal retraction， crouch and diarrhea； peritoneal capillary permeability increased significantly （P<0.01）. The total number of leukocyte and the contents of IL-1β， IL-6， IL-10， TNF-α and MPO in peritoneal fluid were increased significantly （P<0.01）. Compared with model control group， above phenomena of mice occurred occasionally in positive control group， ethanol extract of A. pinnata high-dose， medium-dose and low-dose groups， and peritoneal capillary permeability decreased significantly （P<0.01）. Total number of leukocyte and the contents of IL-1β and TNF-α in peritoneal fluid were decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）， while IL-10 content was increased significantly （P<0.05 or P<0.01）. The contents of IL-6 and MPO in peritoneal fluid were decreased significantly in ethanol extract of A. pinnata high-dose and medium-dose groups （P<0.05 or P<0.01）， in dose-dependent manner. CONCLUSIONS： Ethanol extract of A. pinnata has improvement effect on acute peritonitis mice， the mechanism of which may be associated with reducing the permeability of abdominal capillaries， inhibiting inflammatory cell infiltration and regulating the secretion of inflammatory factors in abdominal cavity.

KEYWORDS Ethanol extract of Arenga pinnata； Acute peritonitis； Inflammatory factor； Inflammatory cell infiltration； Mice

桄榔[Arenga pinnata（Wurmb.） Merr.]別名姑榔、鐵木、面木，為棕櫚科桄榔屬高達(dá)常綠喬木，主要分布在我國廣東、廣西、福建、海南，云南等地及東南亞、新幾內(nèi)亞和澳大利亞北部一帶[1]。桄榔子是桄榔的果實(shí)，冬季果熟時(shí)采收，是我國民間廣泛應(yīng)用的傳統(tǒng)中藥，具有祛瘀破積、止痛的功效[2]。關(guān)于桄榔子的記載始于宋代的《開寶本草》，其中記載：“味苦，性平，無毒，主宿血”；明代的《本草匯言》也記有：“味苦，氣溫，無毒，破宿血、積血，治婦人產(chǎn)后兒枕血瘕諸疼”[3]。

目前，國內(nèi)外文獻(xiàn)幾乎沒有關(guān)于桄榔子藥理活性相關(guān)的研究報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)擬通過建立酵母多糖誘導(dǎo)的急性腹膜炎小鼠模型，觀察桄榔子醇提物對(duì)模型小鼠行為活動(dòng)、腹腔毛細(xì)血管通透性、炎性細(xì)胞浸潤和炎癥因子分泌的影響，探討桄榔子醇提物對(duì)急性腹膜炎模型小鼠的改善作用及機(jī)制，以期為其藥理活性研究、臨床應(yīng)用及藥用資源的進(jìn)一步開發(fā)利用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

iMarkTM全自動(dòng)酶標(biāo)儀（美國Bio-Rad公司）；320R冷凍離心機(jī)（德國Hettich公司）；XS-800i全自動(dòng)血液分析儀[希森美康醫(yī)用電子（上海）有限公司]。

1.2 藥品與試劑

桄榔子新鮮果實(shí)產(chǎn)地為廣西北海市，于2017年7月采摘，經(jīng)黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院王偉明教授鑒定為真品；洛索洛芬鈉片[第一三共制藥（上海）有限公司，批號(hào)：SS032LA，規(guī)格：60 mg/片]；生理鹽水（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：161104D12）；酵母多糖（美國Sigma公司，批號(hào)：BCBT7244）；伊文思藍(lán)染色液（北京博奧拓達(dá)科技有限公司，批號(hào)：314-13-6）；小鼠白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6、IL-10、髓過氧化物酶（MPO）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）檢測(cè)試劑盒 （武漢博士德生物工程有限公司，批號(hào)：1161362712、13213- 63712、1371359712、5891321712、2411364712）。

1.3 動(dòng)物

SPF級(jí)ICR小鼠，♂，體質(zhì)量為18～25 g，購于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（黑）2013-001。所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均經(jīng)黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)同意后實(shí)施。

2 方法

2.1 桄榔子醇提物的制備

取桄榔子新鮮果實(shí)17.5 kg，粉碎后，加2倍量的95%乙醇浸泡24 h，10倍量的95%乙醇滲漉，收集滲漉液，60 ℃減壓回收乙醇，得提取物800 g，其中白屈菜酸鹽含量在10%～12%之間。

2.2 分組

采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)法，將144只ICR小鼠按照體質(zhì)量分為6組：空白對(duì)照組、模型對(duì)照組、陽性對(duì)照組和桄榔子醇提物高、中、低劑量組，每組24只，

2.3 給藥與造模

陽性對(duì)照組小鼠灌胃0.023 g/kg（根據(jù)體表面積換算法，為人臨床等效劑量的2倍）的洛索洛芬鈉片；桄榔子醇提物高、中、低劑量組小鼠分別灌胃以提取物量計(jì)為6.5、3.25、1.625 g/kg（小鼠最大耐受劑量的1/4、1/8、 1/16）的桄榔子醇提物；空白對(duì)照組和模型對(duì)照組小鼠灌胃等體積蒸餾水。每組小鼠每天給藥1次，連續(xù)給藥3 d。末次給藥30 min后，除空白對(duì)照組外，其余各組小鼠腹腔注射2 mg/mL新鮮配制的酵母多糖生理鹽水溶液，每只0.5 mL，復(fù)制急性腹膜炎小鼠模型[4]。

2.4 小鼠活動(dòng)狀態(tài)觀察

腹腔注射酵母多糖后，觀察4 h內(nèi)各組小鼠的活動(dòng)情況、反應(yīng)狀態(tài)和排便情況。

2.5 腹腔毛細(xì)血管通透性的測(cè)定

參考文獻(xiàn)[5]中方法測(cè)定小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性。腹腔注射酵母多糖后，每組取12只小鼠，稱體質(zhì)量后立即尾靜脈注射10 mg/mL伊文思藍(lán)生理鹽水溶液（0.1 mL/10 g），30 min后，脫頸椎處死小鼠，再腹腔注射2 mL預(yù)冷的磷酸鹽緩沖液（PBS），輕輕按揉腹部2 min后，打開腹腔，吸取腹腔灌洗液，3 000 r/min離心10 min，取上清液，用全自動(dòng)酶標(biāo)儀在590 nm波長處測(cè)定光密度（OD）。

2.6 腹腔灌洗液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)與炎癥因子含量的測(cè)定

腹腔注射酵母多糖4 h后，將每組剩余的12只小鼠脫頸椎處死，腹腔注射3 mL預(yù)冷的PBS，輕輕按揉腹部2 min后，打開腹腔，吸取腹腔灌洗液，3 000 r/min離心10 min，用400 μL生理鹽水重懸細(xì)胞沉淀，用全自動(dòng)血液分析儀計(jì)數(shù)白細(xì)胞總數(shù)；取離心上清液，采用ELISA法檢測(cè)腹腔灌洗液中IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和MPO含量，具體操作按試劑盒說明書進(jìn)行。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有計(jì)量數(shù)據(jù)以x±s表示，采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行單因素方差分析和組間差異性分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 各組小鼠活動(dòng)狀態(tài)

與空白對(duì)照組比較，模型對(duì)照組小鼠均出現(xiàn)明顯的扭體、腹部凹陷、蜷縮和腹瀉現(xiàn)象，說明有腹部炎癥反應(yīng)發(fā)生，表明急性腹膜炎小鼠模型造模成功。與模型對(duì)照組比較，陽性對(duì)照組和桄榔子醇提物高、中、低劑量組小鼠雖活動(dòng)緩慢，但扭體、腹部凹陷、蜷縮和腹瀉現(xiàn)象僅偶有發(fā)生。

3.2 各組小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性測(cè)定

與空白對(duì)照組比較，模型對(duì)照組小鼠腹腔灌洗液OD值明顯增加（P<0.01）。與模型對(duì)照組比較，陽性對(duì)照組和桄榔子醇提物高、中、低劑量組小鼠腹腔灌洗液OD值均明顯降低（P<0.01）。與桄榔子醇提物低劑量組比較，桄榔子醇提物高劑量組小鼠腹腔灌洗液OD值明顯降低（P<0.01）。模型對(duì)照組小鼠較空白對(duì)照組小鼠的腹腔毛細(xì)血管通透性明顯增加，桄榔子醇提物各劑量組小鼠較模型對(duì)照組小鼠的腹腔毛細(xì)血管通透性明顯降低，且上述指標(biāo)變化程度與桄榔子醇提物呈劑量依賴性。各組小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的測(cè)定結(jié)果見表1。

3.3 各組小鼠腹腔灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)測(cè)定

與空白對(duì)照組比較，模型對(duì)照組小鼠腹腔灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)明顯增加（P<0.01）。與模型對(duì)照組比較，陽性對(duì)照組和桄榔子醇提物高、中、低劑量組小鼠腹腔灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)明顯減少（P<0.01），但均高于空白對(duì)照組。桄榔子醇提物各劑量組間小鼠腹腔灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。各組小鼠腹腔灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)的測(cè)定結(jié)果見表2。

3.4 各組小鼠腹腔炎癥因子含量測(cè)定

與空白對(duì)照組比較，模型對(duì)照組小鼠腹腔灌洗液中IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和MPO含量均明顯增加（P<0.01）。與模型對(duì)照組比較，陽性對(duì)照組和桄榔子醇提物高、中劑量組小鼠腹腔灌洗液中IL-1β、IL-6、TNF-α和MPO含量均明顯減少（P<0.01），IL-10含量明顯增加（P<0.01）；桄榔子醇提物低劑量組小鼠腹腔灌洗液中IL-1β、TNF-α含量均明顯減少（P<0.01），IL-10含量明顯增加（P<0.05），其余因子含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與桄榔子醇提物低劑量組比較，桄榔子醇提物高劑量組小鼠腹腔灌洗液中IL-1β、TNF-α、MPO含量均明顯減少（P<0.01），桄榔子醇提物中劑量組小鼠腹腔灌洗液中MPO含量明顯減少（P<0.01）；桄榔子醇提物高、中劑量組小鼠腹腔灌洗液中IL-10含量明顯增加（P<0.05或P<0.01）。與桄榔子醇提物中劑量組比較，桄榔子醇提物高劑量組小鼠腹腔灌洗液中TNF-α含量明顯增加（P<0.05）。說明桄榔子醇提物各劑量組較模型對(duì)照組小鼠腹腔炎癥因子含量明顯減少，且炎癥因子含量與桄榔子醇提物呈劑量依賴性。各組小鼠腹腔灌洗液中炎癥因子含量的測(cè)定結(jié)果見表3。

4 討論

整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體差異和實(shí)驗(yàn)誤差，每組小鼠數(shù)量以實(shí)際為準(zhǔn)。

炎癥反應(yīng)是機(jī)體組織抵御傷害性刺激所做出的一種復(fù)雜的病理過程，包括血管舒張、毛細(xì)血管壁通透性增加、炎細(xì)胞浸潤和炎癥介質(zhì)釋放等，最終可引起局部組織水腫、發(fā)熱、疼痛，甚至是組織損傷的發(fā)生[6]。酵母多糖是從酵母真菌的細(xì)胞壁中提取的多糖類成分，其腹腔注射誘發(fā)的小鼠急性腹膜炎是一種常用的急性炎癥動(dòng)物模型，被廣泛用于評(píng)價(jià)抗炎藥物的抗炎活性及抗炎機(jī)制研究[7]。酵母多糖可作用于腹腔巨噬細(xì)胞Toll樣受體2（Toll like receptor 2），激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（Nuclear factor-κB）炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路，引起炎癥因子的分泌，導(dǎo)致炎癥損傷，即扭體、腹部凹陷、腹瀉、蜷縮現(xiàn)象的發(fā)生[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，模型對(duì)照組小鼠扭體、腹部凹陷、蜷縮、腹瀉現(xiàn)象明顯。而各給藥組小鼠雖然活動(dòng)緩慢，但上述病態(tài)現(xiàn)象僅偶有發(fā)生，表明桄榔子醇提物對(duì)酵母多糖引起的炎性損傷具有一定的改善作用。

IL-1β是由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或肥大細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子，參與募集白細(xì)胞、增加毛細(xì)血管壁通透性等病理過程。此外，IL-1β還可刺激環(huán)氧合酶的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)前列腺素的分泌，最終導(dǎo)致炎癥疼痛的發(fā)生[9]。TNF-а是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的極強(qiáng)的內(nèi)源性促炎因子，不僅可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，還可通過誘導(dǎo)IL-1β 和IL-6的產(chǎn)生，加重局部炎癥反應(yīng)和痛覺過敏的發(fā)生[10]。IL-6是具有廣泛活性的細(xì)胞因子，主要參與調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)。IL-10是由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或肥大細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎因子，可通過抑制促炎因子的產(chǎn)生減輕炎癥反應(yīng)程度[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，與模型對(duì)照組比較，桄榔子醇提物可顯著抑制IL-1β、IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，并促進(jìn)IL-10的產(chǎn)生，由此表明，桄榔子醇提物抗炎作用與調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌有關(guān)。

炎細(xì)胞浸潤是指白細(xì)胞通過遷移，聚集在炎癥病灶部位的過程，是炎癥反應(yīng)最主要的特征之一[12]。腹腔注射酵母多糖誘導(dǎo)小鼠急性腹膜炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致大量白細(xì)胞游離出血管，聚集于小鼠腹腔[13]。嗜中性粒細(xì)胞是含量最多的一種白細(xì)胞，是炎細(xì)胞浸潤最主要的白細(xì)胞。MPO存在于嗜中性粒細(xì)胞嗜天青顆粒中，其含量變化是嗜中性粒細(xì)胞浸潤功能的主要反映指標(biāo)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，與模型對(duì)照組比較，桄榔子醇提物可顯著減少腹膜炎小鼠腹腔灌洗液中白細(xì)胞數(shù)量及MPO含量，表明桄榔子醇提物抗炎作用與抑制炎細(xì)胞浸潤有關(guān)。

毛細(xì)血管壁通透性變化是急性炎癥發(fā)展過程中主要的血管病理性改變，是由局部組織巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞激活釋放組胺、前列腺素或白細(xì)胞三烯引起[15]。由于血管壁通透性的升高，尾靜脈注射伊文思藍(lán)染液會(huì)隨血漿滲出血管后進(jìn)入到腹腔當(dāng)中。因此，可通過檢測(cè)腹腔灌洗液的OD值來反映毛細(xì)血管壁通透性升高的程度。本研究發(fā)現(xiàn)，與模型對(duì)照組比較，桄榔子醇提物可顯著降低腹膜炎小鼠腹腔灌洗液中OD值，表明桄榔子醇提物抗炎作用與抑制毛細(xì)血管壁通透性有關(guān)。

綜上所述，桄榔子醇提物對(duì)急性腹膜炎小鼠炎性損傷具有保護(hù)作用，作用機(jī)制與降低腹腔毛細(xì)血管通透性、抑制炎細(xì)胞浸潤和調(diào)節(jié)腹腔中炎癥因子分泌有關(guān)。

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（收稿日期：2018-06-14 修回日期：2018-10-15）

（編輯：鄒麗娟）