山東省青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)（266033）楊文婷 白小英 張偉

山東省青島市市立醫(yī)院（266071）石杰 楊一丁

糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征[1]。通常糖尿病患者有兩種治療方式：即口服給藥和胰島素皮下注射。但均有一定程度的不足或副作用。臨床上急需新型治療方式來克服目前給藥缺陷。于是，一種新型的胰島素智能微針經(jīng)皮給藥技術(shù)給我們帶來了希望。胰島素智能微針經(jīng)皮給藥技術(shù)主要是由四個(gè)部分實(shí)現(xiàn)的：①經(jīng)皮藥物釋放系統(tǒng)；②微電子機(jī)械系統(tǒng)；③微針經(jīng)皮給藥技術(shù)；④微針技術(shù)。

1 經(jīng)皮藥物釋放系統(tǒng)

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)[2]（Transdermal Drug Delivery Systems，TDDS）或稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)（Trandermal Thrapeutic Systerms，TTS）是藥物通過皮膚吸收的一種方法，藥物經(jīng)由皮膚吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度、實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。

1.1 通過經(jīng)皮給藥這種方式，可以避免肝臟的首過效應(yīng)以及胃腸道的滅活，提高了生物的利用度，患者可以自主用藥，縮小了患者個(gè)體間及個(gè)體內(nèi)的差異，較容易維持患者體內(nèi)恒定的血藥濃度或藥理效應(yīng)，增強(qiáng)了治療效果，減少副作用，同時(shí)也縮短了用藥的次數(shù)，延長作用時(shí)間，具有可以隨時(shí)終止給藥等優(yōu)點(diǎn)。

1.2 經(jīng)皮給藥也具有一些不足之處。主要由于皮膚的滲透性不大，要想達(dá)到理想的治療效果有一定的困難。另一方面釋放的劑量不夠，過于緩慢的釋放速度很難保證治療的效果[3]。為了能夠克服皮膚的障礙，增強(qiáng)它的滲透性，采取了各種各樣的措施來完善，目前研究表明：智能微針經(jīng)皮給藥技術(shù)是滿足治療要求而對患者基本沒有損傷的方法之一。

2 微電子機(jī)械系統(tǒng)（Micro Electronic Mechanical System，MEMS）

微電子機(jī)械系統(tǒng)是一種必須同時(shí)考慮多種物理場混合作用的全新的研發(fā)領(lǐng)域。相對于以前傳統(tǒng)的機(jī)械技術(shù)，它們的尺寸更小，最大的也不會(huì)超過1cm，而它的厚度也會(huì)更薄[4]。比較常見的是微針陣列(Microneedle Array)。微針陣列是MEMS技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)重要應(yīng)用。它具有尺寸小、強(qiáng)度高、用料材質(zhì)能夠達(dá)到生物兼容等特點(diǎn)，并且可以相對精確地控制刺入深度，減少了對皮膚的損傷，實(shí)現(xiàn)不會(huì)造成疼痛的目的。為患者提供了高效安全的醫(yī)療手段，更符合當(dāng)今社會(huì)所追求的個(gè)性化治療的特點(diǎn)，同時(shí)也為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域注入了新鮮的活力。從附表可以看出，微針陣列技術(shù)對藥物的理化性質(zhì)幾乎沒有限制，也揭示了該技術(shù)在促進(jìn)藥物經(jīng)皮傳遞的潛在的應(yīng)用前景[5]。

3 微針經(jīng)皮給藥技術(shù)

它是一種運(yùn)用微米級(jí)尺寸采用微針陣列作用于皮膚表面的技術(shù)，介于皮下注射與透皮貼劑之間的一種微侵襲經(jīng)皮給藥方式。它能夠通過目前這些傳統(tǒng)儀器所不能達(dá)到的微小空間中，利用在皮膚角質(zhì)層產(chǎn)生的微小孔道來幫助增加藥物的經(jīng)皮吸收[6]。

3.1 胰島素智能微針經(jīng)皮給藥 胰島素智能型給藥是指根據(jù)糖尿病患者體內(nèi)血糖濃度的高低自動(dòng)調(diào)節(jié)胰島素釋放量，使血糖水平始終保持在正常范圍，從而達(dá)到高效、長效、速效、毒副作用小、劑量低和使用方便等特點(diǎn)[7]。對于糖尿病的治療，目前利用微針注射胰島素已經(jīng)有多個(gè)比較成功的案例，由此證實(shí)了胰島素智能型給藥—微針經(jīng)皮給藥的可行性。

3.2 Martanto等[8]用微針對胰島素經(jīng)皮給藥進(jìn)行了體內(nèi)研究，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，微針增加了胰島素的經(jīng)皮滲透率，且快速穩(wěn)定地降低了大鼠的血糖水平。貼針通過這種給藥方式與皮下注射0.05～0.5U的胰島素所降低的血糖水平能夠達(dá)到基本持平[9]。實(shí)驗(yàn)證明，這種給藥方式既能夠讓大鼠的血糖水平快速且穩(wěn)定有效地降低，又能顯著提高經(jīng)皮對于胰島素的吸收，具有一舉兩得的效果。

3.3 Ito等[10]利用糊精能形成線狀的特性，將胰島素溶解于糊精、明膠的混合溶液中，再將含藥混合液噴灑在聚丙烯針尖上，干燥，得到質(zhì)量為（0.59±0.01）mg、長度為（3.24±0.16）mm的微針。用糖尿病小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，胰島素能很快從微針上釋放，給藥1小時(shí)后小鼠體內(nèi)血糖達(dá)到最低水平。胰島素的透皮速率具有明顯的劑量依賴性，與微針數(shù)量無關(guān)。微針給予2.5IU/kg的胰島素與靜脈注射1.0IU/kg胰島素后的降血糖程度基本持平。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明，含胰島素的微針在一個(gè)月之內(nèi)是穩(wěn)定的。這項(xiàng)技術(shù)不需要任何特殊的設(shè)備，使用可生物降解材料制造微針物美價(jià)廉，提高了對人體的安全性。實(shí)驗(yàn)表明，包衣微針也是一種可行的胰島素給藥方式。

附表 各種TDD技術(shù)對藥物理化性質(zhì)的要求

3.4 Gupta等[11]利用空心微針作為胰島素的載體，對治療1型糖尿病成人患者的可行性進(jìn)行研究。他們將胰島素裝載于針長分別為1、3.5和5mm的空心微針中，并測定志愿者給藥后體內(nèi)胰島素傳遞的最小劑量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：微針刺入皮膚最短長度為1mm。微針插入皮膚1mm，胰島素快速吸收且可有效地降低餐后血糖濃度。在飲食正常的條件下，微針可有效降低餐后血糖水平，受試者無疼痛感和不良反應(yīng)報(bào)告。實(shí)驗(yàn)證明空心微針也是胰島素有效給藥途徑。

4 微針技術(shù)

4.1 人體的皮膚分為三層組織：角質(zhì)層、活性表皮層和真皮層。微針的針長度足以刺穿角質(zhì)層但不會(huì)刺激到較深組織內(nèi)的神經(jīng)，所以沒有疼痛感[12]，并且它還可以連接微型泵或微型傳感器等進(jìn)行持續(xù)而又精確的給藥，增強(qiáng)了皮膚對藥物尤其是大分子藥物的滲透性，而且使用方便。

4.2 微針的制作主要材料目前常采用金屬、硅、生物可降解聚合物等，主要用來克服在角質(zhì)層的屏障。由于微針制作時(shí)需要有良好力學(xué)性能和生物相容性才能滿足其應(yīng)用的安全性要求，所以微針的選材、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及其相應(yīng)的制備技術(shù)直接關(guān)系到微針的效能[13]。一般來說，硅材料應(yīng)用廣泛但價(jià)格較昂貴，易碎且非生物相容；而金屬價(jià)廉強(qiáng)度好且生物相容，但可能會(huì)刺激皮膚；聚合物價(jià)格便宜、生物兼容而且可降解、處理簡單但機(jī)械性能不好。

4.3 微針的內(nèi)部結(jié)構(gòu)可以分為實(shí)心微針與空心微針[14]。從制造工藝上講，實(shí)心微針陣列的制造要比空心微針容易。實(shí)心微針可以增加皮膚的滲透性，表面可以承載藥物進(jìn)入體內(nèi)從而達(dá)到透皮給藥的目的，能促進(jìn)大分子物質(zhì)的經(jīng)皮傳遞，可用于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)、多肽等；而空心微針適合于微量藥物、基因、蛋白質(zhì)或疫苗等液體制劑的透皮注射，將空腔中的藥物等釋放到血液或細(xì)胞中。

4.4 微針目前可以歸納為四種方式給藥 ①利用實(shí)心或空心微針在皮膚上形成相應(yīng)的孔洞，然后把藥貼敷在治療部位上，利用這種方法給藥的微針叫做貼針；②在實(shí)心微針表面包裹藥物后注射入病人體內(nèi)，通過這種方式給藥的微針經(jīng)常被稱為包衣微針；③將藥物包裹在能夠生物降解的聚合物微針中，然后將微針扎入病患皮膚給藥，運(yùn)用這種給藥方式的微針為包裹藥物微針；④通過空心微針來微注射給藥，將這種微針稱之為微注射方式給藥微針。在目前的研究以及應(yīng)用中，前兩種給藥方式更加成熟一些。

5 智能微針透皮給藥技術(shù)的前景與展望

5.1 研發(fā)成果 目前以色列NanoPass Technologies公司正采用微電子機(jī)械系統(tǒng)技術(shù)開發(fā)中空微針器具，用于無痛透皮釋藥和診斷。通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，此釋藥器具適于釋放大分子藥物。由數(shù)組微針安裝在薄片上的該類產(chǎn)品有NanoSet（薄片與胰島素微型泵相結(jié)合，用于無痛釋胰島素）和NanoVat（薄片與藥物儲(chǔ)存相結(jié)合透皮釋放疫苗）。雖然目前國內(nèi)研究有了一定進(jìn)展，但離上臨床應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化還有一段距離。

5.2 技術(shù)展望 微針開創(chuàng)者Prausnitz教授曾預(yù)測：未來五年之內(nèi)微針?biāo)苽涞乃幬飳?huì)走進(jìn)臨床[15]。微針透皮給藥技術(shù)必將在不久的將來發(fā)展越來越快，越來越成熟，成為一種防止疾病的利器。

糖尿病是最常見、危害性最廣泛的疾病，胰島素作為治療糖尿病的可靠藥物，利用智能化的胰島素微針透皮技術(shù)，防控糖尿病的變化，消除或減少并發(fā)癥的發(fā)生，都是我們未來的研究和努力方向。雖然微針技術(shù)的安全性需要進(jìn)一步的證實(shí)，但是微針的使用顯著提高了藥物的透皮速率，為臨床的使用提供了巨大空間。我們相信：伴隨著研究的不斷深入，惠及糖尿病患者的新技術(shù)一定能讓生命充滿陽光。