吳雨曦 朱帥 劉毅

(四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610041)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種炎癥性自身免疫性疾病，可累及全身多系統(tǒng)。SLE有很多并發(fā)癥，如狼瘡性肝損害(LH)、狼瘡腎炎、狼瘡腦炎。由于肝臟具有誘導(dǎo)免疫耐受的作用，是免疫介導(dǎo)損害的靶向器官，所以肝臟在系統(tǒng)免疫性疾病中可受累。目前考慮引起狼瘡性肝損害的因素主要有兩個(gè)，一是血管炎引起免疫復(fù)合物和補(bǔ)體沉積，炎癥細(xì)胞破壞肝臟細(xì)胞；另外一個(gè)是肝靜脈和(或)下腔靜脈阻塞性病變導(dǎo)致肝靜脈、下腔靜脈回流受阻形成竇后性門靜脈高壓，可伴下腔靜脈高壓，即布-加綜合征[21]。

結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查診斷狼瘡性肝損害并不困難，但需要排除可能導(dǎo)致肝臟損害的其他因素，如藥物性、酒精性、病毒性及其他結(jié)締組織病等。狼瘡性肝損害的肝臟組織病理多復(fù)雜多樣，缺乏特異性。因狼瘡性肝損害的發(fā)病率較低，大部分認(rèn)為狼瘡性肝損害并不是SLE的主要合并癥，所以當(dāng)患者出現(xiàn)肝功能異常時(shí)沒有引起足夠的重視，造成許多LH患者被誤診或者延遲診斷。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 包括以下標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)將納入研究：①符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)的SLE患者。②通過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及腹部彩超結(jié)果確定患者存在肝損害。③排除患者存在病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷、其他結(jié)締組織病所致的肝損害。④提供臨床特征和/或?qū)嶒?yàn)室參數(shù)發(fā)生率的數(shù)據(jù)(數(shù)字或百分比)。⑤以中文或英文發(fā)表文章。即使文獻(xiàn)符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)，但存在有效數(shù)據(jù)問題、案例報(bào)告或會(huì)議摘要等仍不可用。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 數(shù)據(jù)提取使用以下搜索術(shù)語(yǔ)在PubMed、Medline、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行綜合文獻(xiàn)檢索：“肝損害”或“肝損傷”或“hepatitis”和“SLE”或“systemic lupus erythematosus”或“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”，確定了從數(shù)據(jù)庫(kù)開始至2017年9月的全部發(fā)表報(bào)告。通過(guò)結(jié)合肝損害和SLE共存文章的標(biāo)題和摘要，進(jìn)一步做篩選。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取 根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)選擇了所有符合條件的研究數(shù)據(jù)。根據(jù)第一作者、國(guó)家、樣本量、臨床特征和實(shí)驗(yàn)室特征(以病例組和對(duì)照組的數(shù)量或百分比表示)提取數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)在Excel表格中錄入。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 從研究中提取原始數(shù)值數(shù)據(jù)/率，并重新計(jì)算奇數(shù)比(OR)。提取的數(shù)據(jù)用于結(jié)合森林地塊的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室特征研究。使用ORs、95%置信區(qū)間(CI)、標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(STD Mean Difference，SMD)和P值來(lái)評(píng)估SLE患者的危險(xiǎn)因素和狼瘡性肝損害之間的相關(guān)性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 4個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)共232篇；剔除重復(fù)發(fā)表后獲得201篇。閱讀題目和摘要，剔除明顯與主題無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)后獲得67篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除其中不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的55篇文獻(xiàn)，最終共有11篇[2，8-9，15-22]文獻(xiàn)符合本次Meta分析納入標(biāo)準(zhǔn)，共有2977名研究對(duì)象。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況 通過(guò)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行審核，共得到11篇有效文獻(xiàn)，均為在臨床工作中SLE患者有無(wú)肝損害之間的病例對(duì)照。因英文文獻(xiàn)幾乎均為將SLE患者發(fā)生肝損害分為藥物性、病毒性、酒精性、合并其他結(jié)締組織性疾病、狼瘡性肝損害等幾大類進(jìn)行綜合比較，沒有單純將狼瘡性肝損害及無(wú)肝損害的SLE患者進(jìn)行比較，故所選取的研究為中國(guó)SLE患者發(fā)生肝損害的研究。納入研究的基本信息，見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 The basic characteristics of the included studies

2.3 SLE患者合并肝損害的相關(guān)因素分析 我們研究了上述文獻(xiàn)中所涉及的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)、臨床特征和實(shí)驗(yàn)室特征的相關(guān)因素。每項(xiàng)研究都有其獨(dú)特的危險(xiǎn)因素和一些共同因素。研究中的8個(gè)重疊因素包括在本次meta分析中，見圖1、圖2、圖3。

圖1 SLE患者神經(jīng)系統(tǒng)受累與LH相關(guān)變化森林圖Figure 1 The forest plot of the nervous system involvement the of SLE patients

其中5項(xiàng)研究調(diào)查了患者血清中的補(bǔ)體C3水平與LH之間的關(guān)聯(lián)，合并的OR值為1.69(95%CI=1.25～2.27，p=0.001)。有4篇研究提到患者的年齡與LH之間的關(guān)聯(lián)，OR=0.65 (1.84, 0.55) ，而關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)受累與狼瘡性肝損害的關(guān)系(見圖1)，有6篇研究提到，其OR=2.79 (95%CI=2.00～3.90,P<0.05)，SLE的患病率中，女性明顯高于男性，而有6篇文章提到了性別差異是否為狼瘡性肝炎的相關(guān)因素，其OR值為0.72 (95%CI=0.49～1.05,P>0.05)；關(guān)于血清中的IgG水平(見圖2)，OR值為1.70 (95%CI=1.17～2.47，p=0.005) ；關(guān)于適用于SLE患者的SLEDAI評(píng)分方面(見圖3)，SMD=0.333(95%CI=1.57～3.14，P<0.05)；提到抗ds-DNA抗體水平的六篇研究中，所顯示的數(shù)值則是OR=0.99 (95%CI=0.75～1.31，P>0.05)。

圖2 SLE患者血清中的IgG水平相關(guān)變化森林圖Figure 2 The forest plot of the IgG in serum of SLE patients

圖3 SLE患者SLEDAI評(píng)分相關(guān)變化森林圖Figure 3 The forest plot of SLEDAI Scores of SLE patients

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中約25%～50%可能出現(xiàn)肝功能異常[4]，23%的患者會(huì)出現(xiàn)肝脾腫大[14]，國(guó)內(nèi)報(bào)道 SLE直接引起的肝損害的相關(guān)比例為6.1%～28.7%[15-16]。狼瘡性肝損害的患者大部分不會(huì)出現(xiàn)典型的臨床癥狀或體征，僅小部分可出現(xiàn)肝脾腫大、腹痛腹脹、皮膚瘙癢、黃疸、腹水等。通常情況下，LH患者的血清ALT、AST和ALP的升高不會(huì)超過(guò)正常值上限的4倍，其肝臟組織學(xué)病理改變也較為多變，如：肝細(xì)胞混濁腫脹、水樣變性、門靜脈炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、脂肪變性、結(jié)節(jié)性肝硬化等等。

通過(guò)對(duì)上述的因素進(jìn)行薈萃分析可知，由于血清中抗C3抗體水平下降、IgG球蛋白水平升高、狼瘡活動(dòng)及出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累是狼瘡肝炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素。提示SLE處于疾病活動(dòng)期更容易發(fā)生狼瘡肝炎，而狼瘡肝炎可能是SLE處于活動(dòng)期的指標(biāo)之一。綜合分析文獻(xiàn)中的結(jié)果發(fā)現(xiàn)狼瘡性肝損害患者的活動(dòng)評(píng)分是高于無(wú)肝損害患者的。同理，血清中抗C3抗體水平下降、IgG球蛋白水平升高及神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)，大多都發(fā)生在SLE患者疾病較為活動(dòng)時(shí)，在此時(shí)我們應(yīng)該對(duì)于是否會(huì)發(fā)生肝損害提高警惕。因?yàn)椴煌蛩鶎?dǎo)致的肝損害，在治療及預(yù)后方面存在明顯的差異，故在患者出現(xiàn)肝損害時(shí)我們應(yīng)盡早評(píng)估患者出現(xiàn)肝損害的原因。

合并有肝損害的SLE患者中大概有25%是因藥物性引起，通常不具有特異性的臨床表現(xiàn)和組織學(xué)改變，故在鑒別藥物性肝損害、狼瘡性肝炎時(shí)有重要的意義。發(fā)現(xiàn)藥物性肝損害患者有明顯的用藥史，且在停藥或者換藥后患者肝損害情況明顯好轉(zhuǎn)甚至可治愈，而狼瘡性肝炎患者常無(wú)明顯誘因出現(xiàn)肝功能異常，同時(shí)處于疾病的活動(dòng)期、血清IgG升高明顯、抗C3抗體水平低下、神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)，應(yīng)該考慮狼瘡性肝損害的可能性大。另外，SLE患者中約0.8%～14%合并有病毒性肝炎[11-12]，在鑒別狼瘡性肝炎和病毒性肝炎時(shí)應(yīng)注意，避免出現(xiàn)延遲診斷進(jìn)而延遲使用抗病毒藥物的情況。需要進(jìn)行鑒別的疾病還包括有酒精性肝損害、脂肪肝、自身免疫性肝炎等。

由于本次meta分析中所包含的研究數(shù)量有限，所含研究數(shù)量均來(lái)自中國(guó)SLE患者，故需考慮：①異質(zhì)性、符合因素和出版偏倚可能扭曲并影響了分析結(jié)果。盡管我們執(zhí)行了Egger的回歸測(cè)試，但已經(jīng)產(chǎn)生的負(fù)面結(jié)果的研究可能尚未發(fā)表或者被遺漏。②研究的數(shù)量太少，無(wú)法決定因素與SLE患者發(fā)生肝損害的明確關(guān)聯(lián)。③狼瘡性肝損害的診斷無(wú)法通過(guò)穿刺活檢而取得特征性的病理診斷，故在排除因其他因素引起的肝損害時(shí)只能通過(guò)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和影像學(xué)結(jié)果，并不能保證十分肯定的準(zhǔn)確性。

4 結(jié)論

本研究所涉及到的相關(guān)因素顯示，血清中抗C3抗體水平下降、IgG球蛋白水平升高、狼瘡活動(dòng)及出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累是狼瘡性肝炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在臨床工作中做到提高相關(guān)意識(shí)，重視SLE患者出現(xiàn)肝損害時(shí)的原因分析，盡早行相關(guān)鑒別診斷，早期診治，防止出現(xiàn)肝硬化等嚴(yán)重的后果。我們?cè)谂R床工作中應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步觀察及總結(jié)，找到其他可能存在的保護(hù)或危險(xiǎn)因素。