陳之陽 孫偉峰 曹健

(1.蘇州大學第二附屬醫(yī)院高新區(qū)醫(yī)院眼科，江蘇 蘇州 215000；2.上海市長海醫(yī)院眼科，上海 200000; 3.淮安市淮陰醫(yī)院眼科，江蘇 淮安 223200)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy，DR)病理機制復雜，大多數(shù)學者認為DR與血管內(nèi)皮功能受損有關[1-2]。瘦素是一種人體脂肪組織特異性分泌的多肽活性因子，在人體生長發(fā)育、免疫功能、細胞炎癥反應、血管形成、血小板聚集及上皮細胞增殖遷移等方面具有重要的調(diào)節(jié)作用[3-4]。脂聯(lián)素是人體脂肪組織特異性分泌最多的一種細胞因子，具有增加胰島素敏感性、抗炎、抗動脈粥樣硬化抑制血管生成的作用[5-6]。近年有學者提出血脂異常參與了糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展，甘油三脂高密度脂蛋白膽固醇(TG/HDL)比值可作為預測心血管疾病的危險因素。但目前對于TG/HDL在2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究報道較少。本研究通過對2型糖尿病視網(wǎng)膜病變測量血清TG/HDL、瘦素、脂聯(lián)素水平進行相關性分析，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月～2016年12月在蘇州大學第二附屬醫(yī)院高新區(qū)醫(yī)院住院的2型糖尿病患者194例為研究對象，根據(jù)散瞳眼底所見，按照病情嚴重程度分為非糖尿病視網(wǎng)膜病變組(NDR)、輕度非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變組(NPDR)、中度非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變組(NPDR)、重度非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變組(NPDR)、增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變組(PDR)、高危糖尿病視網(wǎng)膜病變組(PDR)；另外選擇同期健康體檢人群40例作為健康對照組，設為NC組，其中男22例，女18例，年齡39～64歲，平均(55.98±7.98)歲；NDR組患者32例，男18例，女14例，年齡45～65歲，平均(54.66±8.41)歲，糖尿病病程1～14年，平均(5.21±3.15)年；輕度NPDR組患者30例，男16例，女14例，年齡48～67歲，平均(54.94±9.41)歲；中度NPDR組患者38例，男22例，女16例，年齡41～66歲，平均(54.84±9.37)歲；重度NPDR者32例，男19例，女13例，年齡48～62歲，平均(54.61±9.61)歲；PDR組28例，男16例，女12例，年齡45～71歲，平均(53.82±8.67)歲；高危PDR組34例，男18例，女16例，年齡47～65歲，平均(55.26±9.01)歲。7組年齡、性別差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均使用復方托吡卡胺滴眼液(規(guī)格：5ml:25mg，國藥準字H20055546)充分散瞳，并用裂隙燈檢查眼底，發(fā)現(xiàn)有問題。進一步行眼底熒光血管造影檢查。排除非糖尿病引起的DR。DR分期參照2003年糖尿病視網(wǎng)膜病變的國際臨床診斷及分期標準。若雙眼均發(fā)病，則以病重側為標準。納入標準：①符合世界衛(wèi)生組織(WHO)家委員會2006年制定的糖尿病診斷標準。②經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，配合本研究并簽署知情同意書者。排除標準：①心、肺、肝、腎、腦等重要臟器功能障礙患者。②合并有糖尿病急性并發(fā)癥者。③近期或正在服用糖皮質(zhì)激素、避孕藥、噻唑烷二酮類等影響結果判定藥物者。

1.2 方法 所有受試者于入院首日晚餐后禁食8～12h，抽取肘靜脈血10ml，其中4ml血液采用全自動生化分析儀測定空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。糖化血紅蛋白(HbA1c)采用免疫比濁法測量。剩余6ml經(jīng)離心機離心(轉速3000r/min，離心半徑12cm，離心時間10min)，提取血清，冰箱內(nèi)低溫(-20℃)留存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清脂聯(lián)素水平，ELISA試劑盒采購自美國R&D 公司，嚴格按照ELISA流程操作。同批血清測量血清瘦素水平，方法采用放射免疫測定法。

2 結果

2.1 各組患者血生化指標比較 結果顯示，各組TC和LDL-C比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；DR 6 組與NC組比較，F(xiàn)PG、HbA1c、TG、HDL-C和TG/HDL-C差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；DR 6組FPG、HbA1c差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，DR 6組中隨著DR病變越嚴重，HDL-C水平水越低，TG/HDL-C比值越高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 各組患者血清瘦素和脂聯(lián)素水平BMI矯正結果比較 為排除BMI對血清瘦素、脂聯(lián)素的干擾，方差分析結果顯示，各組血清瘦素、血清脂聯(lián)素水平差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中DR 6組血清瘦素均高于NC組，脂聯(lián)素均低于NC組(P<0.05)；DR 6組中隨著DR病變嚴重程度級別越高，血清瘦素值水平越高，脂聯(lián)素水平越低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 各組患者血生化指標比較Table 1 Comparison of Blood biochemical indexes in each group

表2 各組患者血清瘦素和脂聯(lián)素水平BMI修正結果比較Table 2 Comparison of serum leptin and adiponectin levels and BMI corrected results in each group

2.3 DR獨立危險因素logistic回歸分析 將影響DR嚴重程度的危險因素作為自變量，以具有等級關系的(NDR、輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR、高危PDR組相關資料)為因變量，采用獨立危險因素logistic回歸分析，結果顯示，HDL-C與DR嚴重程度無相關性(P>0.05)；TG/HDL-C、血清瘦素與DR嚴重程度呈正相關(P<0.05)；血清脂聯(lián)素與DR嚴重程度呈負相關(P<0.05)，見表3。

表3 DR多因素logistic回歸分析Table 3 DR multivariate logistic regression analysis

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變是國外發(fā)達國家中致盲的主要原因之一，近年來其發(fā)病率在我國呈快速上升趨勢。各類文獻報道提示，在2型糖尿病患者中DR發(fā)病率在24%～70%[7]。糖尿病病程10年以上的患者，超過90%的1型糖尿病患者及超過50%以上的2型糖尿病患者可引起視網(wǎng)膜病變，甚至累及雙眼，導致視力不可逆損害[8]。因此DR的預防和早期診斷非常重要。

DR的病理機制復雜，由于視網(wǎng)膜組織的缺血缺氧性改變，可誘導視網(wǎng)膜新生血管的生長，新生血管穩(wěn)定性較差，極易破裂引起出血，視網(wǎng)膜受到纖維組織的收縮后可引起視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血等嚴重病變[9]。DR的發(fā)生不僅與本身血糖高有關，其他因素包括高血脂、高血壓等也參與了糖尿病的發(fā)生發(fā)展[10]。2型糖尿病患者大部分合并有血脂異常，但以往大部分研究主要是關于血脂異常與糖尿病大血管病變的關系，而與糖尿病微血管病變研究較少，目前關于DR與血脂異常的作用機制尚不清楚。國內(nèi)很多學者證實了DR與血脂異常的關系，但是差異性較大。本研究結果表明DR患者中確實存在脂代謝異常。由于血脂異?？赏ㄟ^引起血流動力改變，導致視網(wǎng)膜缺血缺氧，發(fā)生氧化應激反應，進而導致血管內(nèi)皮功能紊亂，最終發(fā)生眼底出血、滲出，動脈硬化等微血管病變。同時高血脂可誘導微血栓的形成，破壞視網(wǎng)膜屏障，引起血液中血漿脂蛋白等物質(zhì)的滲出，導致視網(wǎng)膜水腫的發(fā)生[11-12]。通過logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)TG/HDL-C是DR的獨立危險因素。因此TG/HDL-C可作為早期視網(wǎng)膜病變的預測指標之一，通過觀察TG/HDL-C水平的變化，對DR的治療和控制具有重要的臨床價值。

脂肪組織是胰島素作用的靶器官，與人體胰島素敏感性、血管內(nèi)皮功能及炎癥反應密切相關，可分泌多種細胞因子和激素參與胰島素抵抗相關疾病的發(fā)生發(fā)展。瘦素是有脂肪組織特異性分泌的一種蛋白活性因子。瘦素可通過促進一氧化氮(NO)的釋放，引起內(nèi)皮功能紊亂，并通過上調(diào)金屬蛋白酶及其組織抑制因子(TIMPs、MMPs)的表達，引起內(nèi)皮細胞增生，參與新生血管的形成[13]，而新生血管正是PDR重要的標志之一。免疫組化研究發(fā)現(xiàn)大量瘦素和瘦素受體存在于糖尿病患者視網(wǎng)膜纖維血管細胞中。羅云楓[14]研究提示，PDR患者的玻璃體中瘦素濃度顯著增高。體外實驗證實，PDR玻璃體中的瘦素濃度可顯著刺激視網(wǎng)膜新生血管的生長[15]。而本研究結果顯示，血清瘦素與DR嚴重程度呈正相關，是DR的獨立危險因素。表明瘦素可能是促進DR發(fā)生發(fā)展的直接因素之一。

脂聯(lián)素是脂肪細胞特異性分泌的一種膠原結合蛋白，全場247個氨基酸殘基，apM1 基因所編碼，具有抗動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)糖代謝和脂肪代謝等功能[16]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的血清脂聯(lián)素均低于健康對照組，而血清脂聯(lián)素與DR嚴重程度呈負相關，是DR的保護因素，表明脂聯(lián)素可能參與了DR的發(fā)病過程。與胡偉[17]研究一致。筆者分析，脂聯(lián)素能抑制DR的發(fā)生，其可能機制為：①拮抗視網(wǎng)膜周圍血管內(nèi)皮生長因子作用，減輕血管內(nèi)皮的炎性反應[18]。②當視網(wǎng)膜屏障破壞，血管內(nèi)皮細胞受損時，脂聯(lián)素可覆蓋在血管壁上，同時抑制內(nèi)皮黏附分子的釋放，抑制血管平滑肌細胞的增值，減輕血管內(nèi)皮的損傷，避免微動脈瘤的生成。③可激活內(nèi)皮細胞NO合酶，促進NO的生成，抑制血小板聚集，延緩或避免新生血管生成[19]。

4 結論

血清TG/HDL、瘦素水平是2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨立危險因素，脂聯(lián)素是2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的保護因素，但是由于本研究病例較少，部分數(shù)據(jù)存在偏倚，因此在藥物干預及生活方式的干預下，能否以瘦素、脂聯(lián)素作為治療的新靶點，用于控制DR的發(fā)生和發(fā)展仍需要進一步深入研究和探索。