李婧 任衛(wèi)東 王敏敏 張麗茜 崔婧

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科；2.重癥醫(yī)學(xué)科，河北 張家口 075000)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)以視物模糊、視力下降等為主要表現(xiàn)，是糖尿病常見的視網(wǎng)膜微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致患者失明的主要原因[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)達(dá)到4.15億[2]，其中95%左右為2型糖尿病(T2DM)，而我國為全世界糖尿病患者最多的國家，目前已經(jīng)達(dá)到9800萬[3]，發(fā)病率約為9.7%，T2DM老年患者約占1/2，這些糖尿病患者中約有25.3%會發(fā)生DR[4]，近年來DR的發(fā)病率隨著T2DM發(fā)病率的增加而不斷上升，每年因DR失明的患者可達(dá)12000～24000例[5]，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。DR病情進展存在的潛在視力喪失是患者關(guān)注的重點，目前尚無治療DR的特效藥物，臨床上以控制血糖、血壓、血脂等基礎(chǔ)治療，聯(lián)合其他藥物、激光手術(shù)等綜合療法為主[6]。胰激肽原酶為提取自豬胰蛋白酶，有改善微循環(huán)的作用，能夠提高DR的治療效果；高壓氧治療也是能夠延緩DR病情發(fā)展的手段之一[7-8]，但現(xiàn)階段兩種治療方式聯(lián)合應(yīng)用的研究較少，本次研究即探討高壓氧聯(lián)合胰激肽原酶對老年DR患者視網(wǎng)膜血流、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2015年4月～2017年4月來我院內(nèi)分泌科治療的老年DR患者146例作為研究對象，經(jīng)我院倫理委員會審核通過，按隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組兩組，每組各73例。對照組(146眼)予以安慰劑治療，其中男性42例，女性31例，年齡60～78歲，平均(68.74±8.25)歲；T2DM病程7～20年，平均(13.83±2.84)年；DR分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期34例，Ⅲ期22例；空腹血糖(FPG)水平為(7.43±1.03)mmol/L，糖化血紅蛋白(HbAlc)水平為(8.11±1.08)%；總甘油三酯(TG)水平為(1.95±0.27)mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平為(2.71±0.32)mmol/L；收縮壓(SBP)為(124.75±14.11)mmHg，舒張壓(DBP)為(75.84±8.02)mmHg。研究組(146眼)予以高壓氧聯(lián)合胰激肽原酶治療，其中男性40例，女性33例，年齡62～77歲，平均年齡(68.25±8.16)歲；T2DM病程9～19年，平均(13.56±2.42)年；DR分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期33例，Ⅲ期24例；FPG水平為(7.51±0.95)mmol/L， HbAlc水平為(8.16±1.02)%；TG水平為(2.01±0.24)mmol/L，LDL-C水平為(2.76±0.29)mmol/L；SBP為(125.02±14.03)mmHg，DBP為(75.92±8.13)mmHg。兩組間性別比例、年齡分布、T2DM病程、DR分期、血糖、血脂、血壓等一般臨床資料無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合2012年加拿大眼科學(xué)會(COS)《COS循證臨床實踐指南：糖尿病視網(wǎng)膜病變的管理》[9]中關(guān)于DR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)裂隙燈生物顯微鏡下眼底檢查、眼底熒光造影檢查(FFA)等確診。②年齡≥60歲。③DR分期為Ⅰ～Ⅲ期。④患者或家屬簽訂知情同意書，積極配合此次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血糖控制不良的患者。②患有視網(wǎng)膜炎癥、視網(wǎng)膜脫離、黃斑病變等其他視網(wǎng)膜病變的患者。③白內(nèi)障、青光眼患者。④合并慢性感染、創(chuàng)傷等的患者。⑤合并惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能異常、出血性疾病等的患者。⑥存在精神、認(rèn)知障礙、無法配合治療的患者。⑦對胰激肽原酶過敏的患者。

1.3 治療方法 兩組患者均常規(guī)接受糖尿病教育、給予糖尿病飲食、合理運動、控制血脂、血壓在正常范圍內(nèi)，采用口服降糖藥、胰島素等將空腹血糖(FPG)控制在≤7.8mmol/L，餐后血糖≤11.1mmol/L。對照組給予口服安慰劑1片，3次/d，口服。研究組給予胰激肽原酶腸溶片(常州千紅生化制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19993090，規(guī)格：每片240IU)240IU/次，3次/d，口服；同時給予高壓氧治療，采用GYS-16型醫(yī)用高壓氧倉(九江海天設(shè)備制造有限公司)，治療壓力為0.25mPa，患者戴面罩吸氧，按照吸氧40min-休息1min-吸氧40min的模式進行治療，于25min內(nèi)緩慢減壓至正常后患者出艙，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療12周。

1.4 觀測指標(biāo)

1.4.1 臨床療效評價 治療前后，分別采用FFA和標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表對患者的眼底變化和視力進行檢查。制訂臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①顯效患者視力增加3行及以上，視野擴大≥10°，眼底硬性和軟性滲出、微血管瘤、出血點數(shù)量較治療前減少20%以上。②有效患者視力增加2行，5°≤視野擴大<10°，眼底硬性和軟性滲出、微血管瘤、出血點數(shù)量較治療前減少不足20%。③無效患者視力無改善或降低，視野擴大不足5°，眼底硬性和軟性滲出、微血管瘤、出血點數(shù)量較治療前無變化或增加。

1.4.2 視網(wǎng)膜血流動力學(xué)檢測指標(biāo) 治療前后，采用IU22彩色多普勒超聲診斷儀(荷蘭ROYAL PHILIPS公司)檢測視網(wǎng)膜中央動脈收縮期峰值流速(VPS)、舒張末期血流速度(VED)以及阻力指數(shù)(RI)。

1.4.3 血清VEGF、IGF-1、bFGF水平測定 治療前后，于清晨7:00采集患者空腹靜脈血5ml，采用丹麥Labogene GyroSpin型離心機以3000r/min速度離心15min后分離血清，按照試劑盒說明書操作，采用瑞士Tecan Freedom EVOlyzer全自動酶免分析儀，通過ELISA法檢測血清VEGF、胰島素樣生長因子(IGF-1)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)水平。

1.4.4 血清炎性細(xì)胞因子水平檢測 治療前后，于清晨7:00采集患者空腹靜脈血5ml，采用離心機以3000r/min速度離心15min后分離血清，按照試劑盒說明書操作，試劑盒購自深圳市科潤達(dá)生物工程有限公司。采用全自動酶免分析儀，通過ELISA法檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL-6)水平。

1.4.5 安全性評價 治療過程中，監(jiān)測患者血、尿、便常規(guī)及肝腎功能，觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組Ⅰ期、Ⅱ期患者的治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組Ⅲ期患者的治療有效率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；研究組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]Table 1 Comparison of the clinical efficacy of the two groups

注：有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%；相同DR分期，與對照組比較，①P<0.05

2.2 治療前后兩組患者視網(wǎng)膜中央動脈VPS、VED、RI水平比較 治療后，對照組及研究組視網(wǎng)膜中央動脈VPS、VED水平較治療前升高，RI水平較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組患者治療后視網(wǎng)膜中央動脈VPS、VED水平高于對照組，RI水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組與對照組視網(wǎng)膜中央動脈VPS、VED、RI治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 治療前后兩組患者血清VEGF、IGF-1、bFGF水平對比 治療后，對照組及研究組血清VEGF、IGF-1、bFGF水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組患者治療后血清VEGF、IGF-1、bFGF水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組與對照組血清VEGF、IGF-1、bFGF水平治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 治療前后兩組患者視網(wǎng)膜中央動脈VPS、VED、RI水平比較Table 2 Comparison of VPS, VED and RI levels of central retinal artery in the two groups of patients before and after treatment

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05；治療前后差值與對照組比較，③P<0.05

表3 治療前后兩組患者血清VEGF、IGF-1、bFGF水平對比Table 3 Comparison of serum VEGF, IGF-1 and bFGF levels in two groups of patients before and after treatment

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05；治療前后差值與對照組比較，③P<0.05

2.4 治療前后兩組患者血清hs-CRP、IL-6水平對比 治療后，對照組及研究組血清hs-CRP、IL-6水平較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組患者治療后血清hs-CRP、IL-6水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組與對照組血清hs-CRP、IL-6水平治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)為胃部不適、頭暈、耳鳴、倦怠，癥狀均未經(jīng)特殊處理自行緩解，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

Table4Comparisonofserumhs-CRPandIL-6levelsintwogroupsofpatientsbeforeandaftertreatment

組別n時間點hs-CRP(mg/L)IL-6(ng/L)對照組73治療前12.27±1.4332.18±3.85治療后7.01±0.84①20.88±2.53①差值-5.26±1.17-11.30±3.26研究組73治療前12.48±1.3232.91±3.26治療后4.16±0.52①②13.09±1.47①②差值-8.32±1.01③-19.82±2.53③

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05；治療前后差值與對照組比較，③P<0.05

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比[n(×10-2)]Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions in the two groups

注：與對照組比較，①P>0.05

3 討論

近年來，隨著人們生活水平提高、人口老齡化程度加深，我國T2DM的發(fā)病率呈不斷上升的趨勢，作為常見嚴(yán)重并發(fā)癥，DR的發(fā)生率也隨之增加，給患者造成很大痛苦。DR的發(fā)生與糖尿病病程、發(fā)病年齡、性別、種族、遺傳易感性、長期高血糖、高血壓、高血脂、吸煙、肥胖等多種危險因素有關(guān)，這些因素可導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管損傷，通透性增加，出現(xiàn)水腫、滲出，視網(wǎng)膜缺血，晚期新生血管形成，機化、牽拉視網(wǎng)膜并最終導(dǎo)致失明[10-11]。本次研究采用高壓氧聯(lián)合胰激肽原酶對老年DR患者進行干預(yù)，胰激肽原酶屬于一種蛋白水解酶，具有多種藥理作用，能夠擴張血管、改善微循環(huán)、促進纖溶過程，還能激活磷脂酶A2，防止血栓形成。有研究顯示，胰激肽原酶對于早期DR有確切的治療效果[12]。高壓氧是通過間歇吸入高壓純氧來治療疾病的一種方式，在臨床中應(yīng)用日益廣泛，本研究認(rèn)為，該治療方式能夠增加機體組織含氧量，減輕胰島素抵抗，能促進纖溶，有效改善病變部位的微循環(huán)和缺氧狀態(tài)，有利于側(cè)支循環(huán)建立，還能促進視網(wǎng)膜局部對于藥物的吸收，增強藥物治療效果[13-14]。本研究結(jié)果顯示，研究組Ⅰ期、Ⅱ期患者的治療有效率及總有效率明顯高于對照組，而研究組Ⅲ期患者的治療有效率與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，可見高壓氧聯(lián)合胰激肽原酶治療老年DR的臨床效果確切，而且DR分期越早，治療效果越好。

視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙貫穿DR發(fā)生發(fā)展的整個過程，視網(wǎng)膜中央動脈是營養(yǎng)視網(wǎng)膜的主要血管，對視覺的維持也有重要作用，其血流動力學(xué)指標(biāo)與視網(wǎng)膜血供直接相關(guān)[15]。VPS能夠反映血管的充盈度及血供水平， VED 與遠(yuǎn)端組織血流灌注狀態(tài)正相關(guān)，RI 則是反映遠(yuǎn)端微血管阻力的指標(biāo)，在DR患者體內(nèi)，視網(wǎng)膜微循環(huán)存在障礙，VPS、VED水平下降，RI 水平明顯升高[16]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后視網(wǎng)膜中央動脈VPS、VED水平高于對照組，RI水平低于對照組，說明高壓氧聯(lián)合胰激肽原酶可改善視網(wǎng)膜血流速度，降低血流阻力，改善視網(wǎng)膜微循環(huán)，緩解微血管循環(huán)障礙狀態(tài)。

DR可以分為非增殖期和增殖期兩個病理過程，非增殖期為疾病早期，若治療不力可發(fā)展為增殖期，導(dǎo)致視力受損甚至失明，而新生血管形成是發(fā)展為增殖期的標(biāo)志。VEGF、IGF-1、bFGF均有新生血管形成有關(guān)，VEGF可以由視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞、色素上皮細(xì)胞等釋放，具有強烈的刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，能促進新生血管形成，引發(fā)疾病進展[17]；IGF-1具有胰島素樣活性，血-視網(wǎng)膜屏障被長期高血糖破壞后，IGF-1能夠進入眼內(nèi)，促進毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，加速血管生成；bFGF與VEGF具有協(xié)同作用，能促進VEGF表達(dá)，還能促進微血管腔形成，強效促進新血管生成[18]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，研究組患者治療后血清VEGF、IGF-1、bFGF水平較低，可見高壓氧聯(lián)合胰激肽原酶能降低患者血清VEGF、IGF-1、bFGF水平，抑制血管增殖，減輕患者病情。

DR屬于慢性低度炎性反應(yīng)疾病，多種炎性細(xì)胞因子參與其發(fā)生發(fā)展過程。hs-CRP為急性時相反應(yīng)蛋白，其表達(dá)對炎癥反應(yīng)敏感，能早期反映炎癥反應(yīng)和組織受損程度[19]；IL-6也是促炎性因子，能夠引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變[20]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，研究組患者治療后血清hs-CRP、IL-6水平較低，說明高壓氧聯(lián)合胰激肽原酶能有效降低患者血清炎性細(xì)胞因子水平，減輕炎癥反應(yīng)相關(guān)的視網(wǎng)膜損傷，延緩病情發(fā)展。老年患者體質(zhì)較弱，高壓氧艙封閉環(huán)境可能對其產(chǎn)生不利影響，我們對治療的安全性進行評價，結(jié)果顯示，兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)為胃部不適、頭暈、耳鳴、倦怠，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率(10.96%)與研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(16.44%)比較無統(tǒng)計學(xué)差異，表明高壓氧與胰激肽原酶聯(lián)合使用治療老年DR的安全性較好。

4 結(jié)論

高壓氧聯(lián)合胰激肽原酶能有效改善老年DR患者視網(wǎng)膜血流動力學(xué)指標(biāo)，降低血清VEGF、IGF-1、bFGF及炎性細(xì)胞因子水平，抑制血管增殖和炎癥反應(yīng)，臨床療效和安全性較好，可廣泛應(yīng)用于DR的臨床治療。