楊雨平 林東源 葉健波 林華征 楊吉

(1.貴港市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西 貴港 537100；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西 南寧 530021 )

2型糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病的并發(fā)癥之一，其病理主要包括節(jié)段性、軸突萎縮變性、彌漫性脫髓鞘病變。臨床主要表現(xiàn)為肢體疼痛、麻木、感覺減退等，嚴(yán)重影響患者的日常生活[1]。其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，但普遍認(rèn)為與機(jī)體代謝紊亂、神經(jīng)營養(yǎng)不足、氧化應(yīng)激反應(yīng)等因素有關(guān)[2]。甲鈷胺為治療糖尿病神經(jīng)病變較為常用的藥物，具有促進(jìn)神經(jīng)元髓鞘形成作用。但有研究顯示，甲鈷胺對改善患者四肢麻木、疼痛等癥狀并不顯著[3]。因此，尋找一種新的藥物治療糖尿病神經(jīng)病變具有十分重要的臨床意義。α-硫辛酸有較強(qiáng)的抗氧化性，在神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面具有改善作用。其他國家醫(yī)學(xué)界已經(jīng)將此藥物用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變[4-5]，國內(nèi)對于α-硫辛酸治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變鮮有報(bào)道。為明確α-硫辛酸在2型糖尿病周圍神經(jīng)病變中的作用，本研究旨在觀察α-硫辛酸治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床研究及對血清載脂蛋白a 、sVCAM-1和8-ISO-PGF2α水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入我院就診的2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者142例，分為觀察組和對照組，每組各62例，觀察組男34例，女28例；年齡43～65歲；BMI為19.53～30.43 kg/m；DM病程3～12年；DPN病程1～4年；對照組男32例，女30例；年齡45～67歲；BMI為20.43～29.63 kg/m；DM病程4～11年；DPN病程1.5～5年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診，即隨機(jī)血糖高于11.1mmol/L，或空腹血糖高于7.0mmol/L，或餐后2h血糖高于11.1mmol/L。②臨床癥狀符合周圍神經(jīng)病變，即具有明確的糖尿病病史或有糖代謝異常的癥狀。以下5項(xiàng)檢查中有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上癥狀出現(xiàn)：溫度覺異常；尼龍絲檢查，足部感覺減退或消失；振動(dòng)覺異常；踝反射消失；神經(jīng)傳導(dǎo)速度有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上減慢。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾病。②在本治療前一個(gè)月內(nèi)使用過其他藥物治療。③其他原因?qū)е轮車窠?jīng)病變者。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)，見表1。本研究患者均知情并簽署知情同意書，同時(shí)獲得我院倫理委員會(huì)的批評。

表1 2組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 方法 所有患者行穩(wěn)定血糖血脂、改善微循環(huán)等常規(guī)治療后，靜脈注射用甲鈷胺(臨沂仁華藥品有限責(zé)任公司，1ml：0.5mg，20140318)治療，取藥品1mg混合于250ml生理鹽水給予患者靜脈滴注，1次/天；觀察組在此基礎(chǔ)上加用0.45g α-硫辛酸(中山市三才醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，12ml：0.3g，20140512)混合于250ml生理鹽水使用避光輸液器給患者進(jìn)行靜脈滴注，時(shí)間25～35min，1次/天，兩組均治療15天。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療后臨床療效，并在治療前后對所有患者進(jìn)行TSS評分，分析兩組治療前后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度以及血清載脂蛋白a (Apolipoprotein a，Apo-a)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子1(Soluble vascular cell adhension molecule-1，sVCAM-1)和8-異前列腺素F2α(8-Iso-prostaglandin F2α，8-ISO-PGF2α)水平變化。臨床療效：①顯效：治療后，患者臨床癥狀基本消失，深淺感覺基本正常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度基本恢復(fù)正常。②有效：治療后，患者臨床癥狀改善明顯、深淺感覺有明顯恢復(fù)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯增加。③無效：治療后，患者各項(xiàng)癥狀并無改善。于治療前后抽取所有患者清晨空腹靜脈血3ml，離心處理并取血清置于-30℃環(huán)境中待檢。采用全自動(dòng)分析儀檢測血清Apo-a水平， 血清sVCAM-1、8-ISO-PGF2α水平采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測；使用肌電圖儀檢測神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n×(10-2)]Table 2 Comparison of efficacy of the two groups

注：與對照組相比較， ①P<0.05

2.2 TSS評分比較 治療前，兩組患者疼痛、麻木、燒灼感、感覺異常評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者評分均顯著降低(P<0.05)，觀察組患者評分較低，與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后TSS評分比較Table 3 Comparison of TSS score between the two groups before and after treatment

注：與對照組相比較，①P<0.05；同組治療前相比較， ②P<0.05

2.3 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療前，兩組患者腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)、正中神經(jīng)、尺神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度均顯著提高(P<0.05)，且觀察組患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著高于對照組(P<0.05)，見表4。

2.4 感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療前，兩組患者腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、正中神經(jīng)、尺神經(jīng)傳導(dǎo)速度無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均顯著提高(P<0.05)，且觀察組患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著高于對照組(P<0.05)，見表5。

表4 兩組治療前后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較Table 4 Comparison of motor nerve conduction velocity between the two groups before and after treatment

注：與對照組相比較，①P<0.05；同組治療前相比較，②P<0.05

表5 兩組治療前后感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較Table 5 Comparison of sensory nerve conduction velocity between the two groups before and after treatment

注：與對照組相比較，①P<0.05；同組治療前相比較， ②P<0.05

2.5 血清Apo-a、sVCAM-1、8-ISO-PGF2α水平比較 治療前，兩組患者血清Apo-a、sVCAM-1、8-ISO-PGF2α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清Apo-a、sVCAM-1、8-ISO-PGF2α水平均明顯改善(P<0.05)，與對照組相比，觀察組患者血清Apo-a水平較高，且血清sVCAM-1、8-ISO-PGF2α水平較低(P<0.05)，見表6。

表6 兩組治療前后血清Apo-a、sVCAM-1、8-ISO-PGF2α水平比較Table 5 Comparison of the serum Apo-a, sVCAM-1, 8-ISO-PGF2αlevels between the two groups before and after treatment

注：與對照組相比較，①P<0.05；同組治療前相比較， ②P<0.05

2.6 血壓與血脂水平比較 治療前后，兩組患者收縮壓、舒張壓及甘油三酯水平均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組總膽固醇水平明顯降低(P<0.05)，對照組治療前后則無明顯變化(P>0.05)，見表7。

表7 兩組治療前后血壓與血脂水平比較Table 5 Comparison of the blood pressure and blood fat levels between the two groups before and after treatment

注：同組治療前相比較， ①P<0.05

2.7 血糖水平比較 治療前后，兩組患者空腹血糖及餐后2小時(shí)血糖水平均無變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表8。

表8 兩組治療前后血糖水平比較Table 8 Comparison of blood glucose levels

3 討論

2型糖尿病周圍神經(jīng)病變是影響糖尿病患者生活質(zhì)量下降、致殘的一個(gè)重要因素，其發(fā)病機(jī)制通常認(rèn)為由代謝紊亂、氧化應(yīng)激、免疫因素、神經(jīng)營養(yǎng)因子不足、血管受損等多因素共同導(dǎo)致的結(jié)果[6]。有學(xué)者通過研究顯示，糖尿病患者體內(nèi)的醛糖還原酶具有較強(qiáng)的活性，而高活性的醛糖還原酶是糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素[7-8]。

sVCAM-1是粘附分子免疫球蛋白超家族中的成員之一，主要存在機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，可介導(dǎo)淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用[9]。在正常情況下，其水平較低，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后可使水平增加。研究顯示，2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清sVCAM-1水平均較高[10-12]。本研究與上述文獻(xiàn)結(jié)論一致。對于糖尿病患者而言，體內(nèi)的氧自由基會(huì)因氧化應(yīng)激增加，氧自由基以及糖基化總產(chǎn)物可使血管內(nèi)皮細(xì)胞中的粘附分子表達(dá)增強(qiáng)，從而提高了血清sVCAM-1水平[13-14]。此外，高表達(dá)粘附分子可激活單核細(xì)胞，從而間接誘發(fā)血栓、血小板粘附，刺激血管平滑肌細(xì)胞使其增加，微血管阻塞導(dǎo)致周圍神經(jīng)出現(xiàn)缺血缺氧癥狀，最終導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變[15]。目前對于sVCAM-1在糖尿病周圍神經(jīng)病變中的作用機(jī)制尚未明確，筆者猜測可能與血管通透性增加、血小板聚集以及血栓的形成等原因有關(guān)。但sVCAM-1在糖尿病周圍神經(jīng)病變中具有重要的作用，抑制其水平的增加是防治糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效措施。

8-ISO-PGF2α一種自由基催化生物膜上發(fā)生非酶促反應(yīng)之后的特異性產(chǎn)物，具有介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞以及DNA的合成，對血小板的聚集有促進(jìn)作用，同時(shí)可選擇性的促進(jìn)血管以及炎性反應(yīng)等[16-17]。8-ISO-PGF2α在機(jī)體血清中相對穩(wěn)定，特異性強(qiáng)，可靈敏反映出機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，且易檢測，因此臨床通常通過測定其水平高低判定氧化反應(yīng)的相關(guān)疾病[18]。其水平的增高說明機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加，反之降低[19]。本研究通過檢測糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清8-ISO-PGF2α水平顯著升高，提示糖尿病周圍神經(jīng)病變患者體內(nèi)存在明顯的氧化應(yīng)激[20]。Apo-a在構(gòu)成血漿脂蛋白中為必不可少的部分，具有運(yùn)載脂類物質(zhì)以及穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu)的功能；因Apo-a主要存在于HDL-C中，因此與HDL-C的意義相同，其水平降低時(shí)，會(huì)誘發(fā)神經(jīng)病變等疾病[21-22]。而本研究中，患者在治療前后檢測血清Apo-a水平則較低，說明Apo-a為2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的保護(hù)因子。

甲鈷胺為一種內(nèi)源性的輔酶B12，對神經(jīng)組織內(nèi)核酸與蛋白質(zhì)的合成具有積極作用，修復(fù)受損的神經(jīng)纖維，是臨床治療周圍神經(jīng)病變的首選藥物[23-24]。但單用甲鈷胺在改善2型糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀并不太理想[25]。因此，在治療上采用抗氧化劑可有效提高治療的效果[26]。α-硫辛酸是一種脂容性與水容性兼具的抗氧化物，可促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的吸收，從而調(diào)節(jié)血糖；能夠再生氧化物質(zhì)以及清除自由基，對氧化應(yīng)激具有抑制的效果，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，使神經(jīng)生長因子逐漸恢復(fù)正常，通常刺激神經(jīng)纖維的再生，可改善2型糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀；且可抑制炎癥因子的產(chǎn)生，對周圍神經(jīng)的脫髓鞘病變具有明顯的改善效果，從而增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度[27-30]。本研究顯示，患者在使用甲鈷胺與α-硫辛酸聯(lián)合治療后，其疼痛、麻木、燒灼感、感覺異常癥狀得到了明顯的改善，且臨床療效也得到顯著提高。

4 結(jié)論

α-硫辛酸可通過降低氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)代謝紊亂、改善血管內(nèi)皮炎癥損傷等多重機(jī)制，降低2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清sVCAM-1、8-ISO-PGF2α水平，增加血清Apo-a水平，改善患者臨床癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度，顯著提高療效。