陳軍 周海舟 王育林 吳綺楠

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.內(nèi)分泌代謝科；2.門(mén)診部，重慶 400038)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病引起的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，由腎小球基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)堆積，導(dǎo)致腎小球硬化，從而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)增加，臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、高血壓等[1]。DN患者存在代謝紊亂，如不及時(shí)有效控制病情進(jìn)展，一旦形成終末期腎病，治療更棘手，是糖尿病患者致殘、致死的主要原因。目前治療老年DN尚無(wú)特效的藥物，主要是控制血糖、血壓，降脂等對(duì)癥治療延緩病情的進(jìn)展[2]。有研究證實(shí)[3]，DN早期及時(shí)有效的控制血壓和降低蛋白尿可以緩解患者的病情發(fā)展，對(duì)患者的預(yù)后有重要的意義。丹參多酚酸鹽是一種中成藥，具有活血化瘀的作用，可通過(guò)清除氧自由基、抗炎、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、改善內(nèi)皮功能等作用，減輕對(duì)糖尿病患者微血管的病變[4]。氯沙坦鉀是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可有效降壓及減輕蛋白尿，保護(hù)腎臟的作用[5]。本研究探討丹參多酚酸鹽聯(lián)合氯沙坦鉀對(duì)老年DN患者腎功能、凝血功能及血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取我院2016年10月～2017年10月期間收治的老年DN患者120例，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組兩組，每組各60例。對(duì)照組中男38例，女22例；年齡60～85歲，平均(68.45±8.35)歲；病程2～11年，平均(6.65±2.15)年；平均收縮壓(126.23±4.25)mmHg，平均舒張壓(78.45±5.15)mmHg；平均空腹血糖(9.53±2.31)mmol/L。觀察組中男39例，女21例；年齡60～84歲，平均(68.82±8.63)歲；病程2～12年，平均(6.54±2.64)年；平均收縮壓(127.41±4.43)mmHg，平均舒張壓(77.55±4.94)mmHg；平均空腹血糖(9.31±2.27)mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合世界衛(wèi)生組織1999年DN診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。②年齡60～85歲。③患者及家屬同意，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重溝通障礙者。②有泌尿系統(tǒng)感染者。③近期使用過(guò)腎毒性藥物者。④有心、肝功能不全者。⑤全身嚴(yán)重感染者。⑥有酮癥酸中毒者。⑦伴有高鉀血癥者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者均簽署知情同意書(shū)。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 General data of the two groups

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組患者采用常規(guī)內(nèi)科治療，包括控制血壓、降糖、調(diào)脂、利尿、抗血小板聚集等飲食調(diào)整治療，并給予氯沙坦鉀片(杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130148，規(guī)格：50mg*7片)50mg/次，口服，1次/d，根據(jù)血壓調(diào)整劑量，連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用注射用丹參多酚酸鹽(上海綠谷制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050249，規(guī)格：每瓶裝200mg，其中含丹參乙酸鎂160mg)200mg/次，靜脈滴注，1次/d，2周為1療程，每個(gè)月治療1療程，共治療3個(gè)月。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]①顯效：24小時(shí)內(nèi)尿蛋白較治療前減少>60%。②有效：24小時(shí)內(nèi)尿蛋白較治療前減少>60～30%。③無(wú)效：尿蛋白較治療前無(wú)明顯變化?？傆行?顯效率+有效率。

1.2.3 觀察指標(biāo) 所有患者入院前及治療3個(gè)月后1天均在空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)采肘靜脈血4mL，同時(shí)留取尿液標(biāo)本。①腎功能指標(biāo)檢測(cè)：采用貝克曼庫(kù)爾特AU680全自動(dòng)生化分析儀對(duì)SCr、BUN、24h Upro水平進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。②凝血功能指標(biāo)檢測(cè)：采用中國(guó)希森美康公司RC-150全自動(dòng)凝血分析儀對(duì)APTT、FIB、PT水平進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。③血管內(nèi)皮功能指標(biāo)檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)(試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)NO、ET-1、vWF水平，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。④炎性因子指標(biāo)檢測(cè)：采用免疫透射比濁法對(duì)hs-CRP水平進(jìn)行測(cè)定，酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)TNF-α、IL-6水平進(jìn)行測(cè)定，試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。⑤血脂指標(biāo)檢測(cè)：采用貝克曼庫(kù)爾特AU680全自動(dòng)生化分析儀對(duì)TG、TC、LDL-C、HDL-C水平進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前SCr、BUN、24小時(shí) Upro水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者SCr、BUN、24h Upro水平均降低，且觀察組降低幅度明顯大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of renal function indexes in the two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前APTT、FIB、PT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者APTT水平升高，F(xiàn)IB、PT水平均降低，且觀察組變化明顯大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前NO、ET-1、vWF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者NO水平升高，ET-1、vWF水平均降低，且觀察組變化明顯大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

2.5 兩組患者治療前后炎性因子指標(biāo)比較 兩組患者治療前hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6水平均降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表4 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較Table 4 Comparison of coagulation function indexes in the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較Table 5 Comparison of vascular endothelial function indexes between the two groups before and after treatment

2.6 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較 兩組患者治療前TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者TG、TC、LDL-C水平均降低，HDL-C水平升高，且觀察組變化明顯大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表7。

表6 兩組患者治療前后炎性因子指標(biāo)比較Table 6 Comparison of inflammatory factors in the two groups before and after treatment

表7 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較Table 7 Comparison of blood lipid indexes in the two groups before and after treatment

3 討論

DN目前尚無(wú)特效治療方法，是導(dǎo)致成為終末期腎功能衰竭的主要原因，其發(fā)病機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)，認(rèn)為是有多種因素導(dǎo)致，包括血流動(dòng)力學(xué)異常改變、糖代謝紊亂、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及氧化應(yīng)激等。有研究顯示[8]，在早期進(jìn)行干預(yù)治療控制血壓和改善腎功能可有效緩解病情的進(jìn)展。丹參多酚酸鹽是一種中成藥，主要有效成分是丹參乙酸鎂，其功效為活血、化瘀、通脈，在臨床上主要用于冠心病等心血管系統(tǒng)疾病[9]。有研究表明[10-11]，丹參多酚酸鹽具有抗脂、抗氧化、清除自由基及調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能等作用。在李莉等[12]研究中提到，丹參多酚酸鹽能夠有效提高糖尿病周圍神經(jīng)病變治療效果，改善患者血清炎性細(xì)胞因子水平和血管內(nèi)皮功能。血管緊張素Ⅱ可引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變，是腎臟損害的重要因子[13]。氯沙坦鉀屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可有效降低蛋白尿，起到保護(hù)腎臟的作用[14]。有研究顯示[15-16]，糖尿病患者長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)，導(dǎo)致腎小球基底膜蛋白釋放量增加，從而引起腎小球的濾過(guò)屏障受阻，加速患者病情惡化。本研究中采用丹參多酚酸鹽治療老年DN，經(jīng)過(guò)治療后，兩組患者SCr、BUN、24h Upro水平均降低，且觀察組降低幅度明顯大于對(duì)照組，提示丹參多酚酸鹽聯(lián)合氯沙坦鉀可有效的保護(hù)腎功能。與王琳琳等[17]報(bào)道中結(jié)果一致，丹參多酚酸鹽聯(lián)合氯沙坦鉀可有效改善DN患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低炎性水平，緩解糖尿病患者腎功能損害。老年DN患者多由于內(nèi)皮功能和血小板功能改變，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)異常，使血液呈高凝狀態(tài)，最終血流速度的減慢和血栓的形成[18]。本研究結(jié)果提示丹參多酚酸鹽聯(lián)合氯沙坦鉀可改變老年DN患者的纖溶性，從而延緩DN的病程進(jìn)展。與劉倩等[19]研究中結(jié)果一致，丹參多酚酸鹽可明顯改善血液高凝狀態(tài)。有研究顯示[20-21]，糖尿病患者長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致患者的內(nèi)皮功能異常，誘發(fā)血管細(xì)胞過(guò)度增長(zhǎng)，導(dǎo)致血管基底膜增厚，使腎小球的通透性增加，大量蛋白隨尿液排出體外，最終導(dǎo)致腎功能損害，是DN發(fā)病的關(guān)鍵。NO、ET-1、vWF是血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)，當(dāng)患者血管內(nèi)皮受到損害時(shí)，上述指標(biāo)均會(huì)出現(xiàn)異常。其中NO是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，在病理狀態(tài)下會(huì)分泌不足，導(dǎo)致血管持續(xù)處于收縮狀態(tài)，促進(jìn)DN患者的病情進(jìn)展[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者NO水平升高，ET-1、vWF水平均降低，且觀察組變化明顯大于對(duì)照組，提示丹參多酚酸鹽聯(lián)合氯沙坦鉀可抑制老年DN患者血管內(nèi)皮因子的分泌，減少血管內(nèi)皮的損傷，能有效調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能[23]。

有研究認(rèn)為[24]慢性炎性反應(yīng)在老年DN的發(fā)病過(guò)程中有著重要的作用，組織代謝過(guò)程中產(chǎn)生大量的過(guò)氧化物會(huì)誘發(fā)慢性炎性反應(yīng)。hs-CRP通過(guò)炎癥，會(huì)引起機(jī)體氧化而直接損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，增加腎小球血管通透性，與腎損傷有著密切的關(guān)系[25]。TNF-α可促進(jìn)白細(xì)胞的合成，釋放出氧化物、蛋白水解物，從而引起腎損傷。IL-6可促進(jìn)細(xì)胞增殖，釋放出氧自由基，引起患者腎小球微血管病變。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6水平均降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，提示丹參多酚酸鹽聯(lián)合氯沙坦鉀可抑制細(xì)胞因子的活性，降低炎性因子水平，從而起到保護(hù)腎臟的作用。與李紅梅等[26]研究結(jié)果一致，丹參多酚酸鹽可有效抑制氧化應(yīng)激損傷，改善機(jī)體炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)[27]，動(dòng)脈粥樣硬化與糖尿病微血管病變有密切關(guān)系，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生早于糖尿病微血管病變的發(fā)生，患者血清中血脂的升高可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，進(jìn)一步加速DN中腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，從而導(dǎo)致腎臟功能損害。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者TG、TC、LDL-C水平均降低，HDL-C水平升高，且觀察組變化明顯大于對(duì)照組，提示丹參多酚酸鹽聯(lián)合氯沙坦鉀可降低老年DN患者的血脂水平，從而起到保護(hù)腎臟功能的作用。與陳灝璟等[28]研究結(jié)果一致，丹參多酚酸鹽可明顯改善患者血脂水平。

4 結(jié)論

老年DN患者應(yīng)用丹參多酚酸鹽聯(lián)合氯沙坦鉀治療，可明顯改善患者機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)、血管內(nèi)皮功能及凝血功能，有效降低老年DN患者炎性因子水平、調(diào)節(jié)血脂，緩解其腎功能損害。但仍需擴(kuò)大樣本量，行更多的臨床研究驗(yàn)證。