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        嚴厲的監(jiān)管成就強大的產(chǎn)業(yè)
        ——FDA藥物監(jiān)管110年剪影(連載二)

        2018-10-16 08:03:34孟八一
        中國食品藥品監(jiān)管 2018年7期
        關鍵詞:評價

        文/孟八一

        勇敢的承擔 艱難的博弈

        從1906年的《純凈食品和藥品法》到1984年的仿制藥立法改革,美國的四部法律基本反映了美國制藥工業(yè)的形成和發(fā)展過程。110年來,F(xiàn)DA在這四部法律,尤其是1938年、1962年和1984年的三部法律框架內(nèi)執(zhí)法,并扮演著美國公眾健康保衛(wèi)人的角色,承擔了美國市場藥物質(zhì)量擔保人的責任。而美國的制藥工業(yè)也隨著這些法律的變化而變化,從歐洲制藥的跟隨弱國演變成制藥強國。至今,無論是美國藥物監(jiān)管法律,還是美國制藥工業(yè)都已經(jīng)成為全球制藥工業(yè)的領跑者。一路走來,F(xiàn)DA所經(jīng)歷無疑是一條“嚴厲執(zhí)法和艱難博弈”之路。

        一、 與美國醫(yī)學會的藥物評價權之爭

        在20世紀70年代之前,AMA(美國醫(yī)學會)對美國制藥工業(yè)和美國醫(yī)生、藥劑師有著主導性影響。美國醫(yī)學會無論從學術還是從醫(yī)學倫理上,都是美國醫(yī)生學術和職業(yè)心理的寄托。作為藥品的使用者,美國醫(yī)學會壟斷了藥物評價和藥物推廣的傳播渠道,例如,1950年之前,美國醫(yī)學會的“JAMA(美國醫(yī)學會雜志)”和“ New and Nonofficial drugs(美國新藥劑)”一直是藥物評價領域的標桿型刊物,而其評價依據(jù)就是使用藥品的醫(yī)生和一些研究機構的研究結果。

        但是,美國醫(yī)學會和美國制藥工業(yè)有著很深的商業(yè)利益關系。例如,JAMA利用人們對美國醫(yī)學會的信任,每期都要登載大量的藥品廣告,從中獲取巨額收入。由于經(jīng)濟利益的摻入和評價方法的落后,醫(yī)生和病人逐漸對AMA的藥效評價方法產(chǎn)生了懷疑。尤其是在1960年國會辯論Kefauver議員的反藥物壟斷法提案時,AMA在國會公開反對FDA有關“藥效學監(jiān)管”的提案。隨著1962年Kefauver-Harris法案得以通過,藥物評價權力之爭就不可避免地擺在了FDA和AMA面前。AMA和PMA(美國制藥協(xié)會)聯(lián)合起來與FDA抗爭。AMA提出要堅決維護醫(yī)生用藥的選擇權(Self-Medication)。他們認為“醫(yī)生用藥體會”是藥物藥效學評價標準,或者至少是重要標準之一,反對FDA提出的新的、科學的藥物評價方法(FDA已經(jīng)從1950年開始建立醫(yī)院網(wǎng)收集數(shù)據(jù),并通過統(tǒng)計學方法進行藥效評價)。在FDA要求普強公司的Panalba退市而打官司的時候,為了獲得AMA對普強的支持,普強的老板居然威脅AMA要停止在JAMA上刊登廣告。AMA為Panalba背書,反對FDA要求Panalba退市。隨著法庭對Panalba一案的判決,不但普強輸了官司,AMA也失去了藥物評價權。由于FDA得到了部分獨立立法權(rulemaking),F(xiàn)DA擬定了監(jiān)管“虛假藥物廣告”的法規(guī),并且在CFR21中寫入了對藥物促銷和藥物廣告的監(jiān)管權,廣告商和促銷人要對藥物療效負法律責任。就這樣FDA完全堵死了AMA發(fā)布藥物評價結果的渠道,F(xiàn)DA成為藥物評價的唯一官方機構。

        二、 藥物市場大清洗——藥物有效性評價(DESI 1966~1969)

        (一)背景

        發(fā)生于1960年的“沙利度胺”事件催生了美國的Kefauver-Harris法案。本著安全、有效的原則,Kefauver-Harris法案對新藥研究、開發(fā)、上市多做出了嚴格、科學的規(guī)定以及制定了相應的審查和批準程序。但是,如何處理1938年至1962年上市“老藥”是個令人棘手的問題。根據(jù)1938年的法案,這些藥都沒有經(jīng)過“有效性”審查。Kefauver法案只是概念性地提出必須解決這4000個藥物有效性問題,并授權FDA實施。但是具體由誰負責,采取什么方式來解決這一問題,卻是當時大家都回避的問題。

        第一,因為這4000個藥物廣泛用于美國各個醫(yī)療單位和個人,開啟有效性評價有可能引發(fā)大面積的藥物下架,會不會造成治療上的混亂和無序?第二,當時FDA大量的人力資源在應付調(diào)查性新藥(IND)和新藥申請(NDA),抽不出多少人來進行藥效評價。除了人力資源有限,F(xiàn)DA雇員本身的知識、經(jīng)驗和能力也不足以評價如此之多且正在使用的藥物,其中有些是常用的藥物。第三,按各州的法律,藥物退市要經(jīng)過聽證。4000個藥,4000個聽證,那是不可能完成的任務。所以在這個問題上,時任FDA局長Larrick(1953~1966)對制藥商采取了妥協(xié)態(tài)度,除了要求制藥商在1964年4月17日前提交“藥物有效性證據(jù)”(substantial evidence of effectiveness) 之 外,幾乎什么都沒做。

        用1962年的Kefavuer新法規(guī)評價1962之前上市的藥物,F(xiàn)DA有三個潛在的政治風險:

        (1)“無效藥物”由誰來發(fā)布?會引起治療混亂嗎?

        (2)FDA 人手不夠,技術上也做不了,那么由誰來做?

        (3)退市權不在FDA手里,凡是退市就面臨打官司,如何做。

        這三個問題是純粹的政治和法律問題,所以新上任的局長必須用政治和法律手段解決之。

        (二)過程

        1966年6月,James Goddard就 任FDA局長(1966~1968)。有著極大抱負的Goddard決心要解決擺在FDA面前的最大難題:開啟1962之前上市藥物(約4000個)的有效性評估,宣布開始DESI(Drug Efficacy Study Initiative)。Goddard 首先和美國國家科學院(NAS)、國家學術理事會(NRC)簽訂了合同,由國家級科學家按照學科對1962年前上市的藥物做出有效性報告。同時,要求制藥商在1967年1月14日前提交藥物有效性證據(jù)。來自科學院的180位科學家分成30個課題組開始工作。他們審查和評估的依據(jù)是:

        (1)制藥商提供的藥物簡報;

        (2)制藥商提供的補充性有效證據(jù);

        (3)FDA文檔;

        (4)已有相關文獻。

        Goddard以其無比的智慧和大無畏的勇氣開啟人類藥物史的一次革命,同時樹立了很多敵人。只可惜,1968年由于Goddard 對兒童用大麻發(fā)表了不當言論而辭去了局長職務,由他推薦的Jey繼任局長。截至1969年4月15日,NAS/NRC寫出了有關4349個藥物的2824份報告。FDA并沒有馬上公布這些報告,而是先由FDA的工作人員消化這些報告,按照報告把藥物分為四類:

        (1)effective 有效;

        (2)probably effective 可能有效;

        (3)possible effective 可疑有效;

        (4)ineffective 無效。

        有效藥物(1)列入DESI 表,可能有效的(2)補充數(shù)據(jù)后列入DESI表,可疑有效(3)補充數(shù)據(jù)或退市,無效藥物(4)退市。

        FDA從1968年開始逐步在“聯(lián)邦公告 ”(Federal Register) 上 公 布 評 價 結 果。1969年到1970年大批藥物的評價結果公布,DESI轉入了實施階段(Drug Efficacy Study Implementation)。 隨 著 Federal Register不 斷公布DES報告,無效藥物開始退市,矛盾爆發(fā)了。制藥商和美國醫(yī)學會AMA聯(lián)手向FDA發(fā)難。1969年 FDA拿 Upjohn的 Panalba( 四環(huán)素和新霉素組合)開刀,擬將組合抗菌素類藥物驅(qū)逐出市場,但是遇到了Upjohn的頑強抵抗。Upjohn認為FDA沒有藥物退市決定權,藥物退市必須經(jīng)過國會聽證。美國醫(yī)學會(AMA)站在Upjohn一邊,認為“美國醫(yī)生的自由用藥權”不能侵犯,甚至當時FDA的頂頭上司——美國健康教育和福利局長Finch要求FDA放水Panalba。FDA新任局長Ley不惜與自己的老板反目,也要將Panalba驅(qū)逐出美國市場。官司一直打到美國最高法院,美國最高法院駁回了Upjohn 的申訴,并修改了CFR21,給予了FDA藥物退市權。從此,F(xiàn)DA徹底將臨床使用了多年的組合抗菌素逐出美國市場。但此事過后不久,Ley還是被迫辭去FDA局長的職務。

        (三)結果

        截至1984年《藥物價格競爭和專利期補償法案》頒布,美國FDA與美國國家科學院、美國學術理事會合作,通過文獻評價,專家評議,臨床試驗相結合的方法,評價了3443個藥物,其中:2252個有效,1015個無效,167個未定。

        由于1984年的Hatch-Waxman法制定了仿制藥的新規(guī)則,從1966年開始的歷時18年的美國藥效性評價DESI很好地解決了“新法規(guī)”管理“老藥”的難題,并使之與1984年法規(guī)銜接。DESI評價的藥物數(shù)量之多,用人之多,占用的資源之多,利益對抗之復雜,在當時都是前所未有的。

        (四)要素解析

        1、“無效藥物”的結論由誰來做,怎么做?

        聰明的Goddard把它交給了美國科學院和美國學術理事會(NAS/NRC),由美國最高地位的科學家提交藥效性評估報告,以取信于民。同時解決了FDA資源不足和技術能力欠缺的問題。

        2、FDA對NAS/NRC的報告再評估

        控制評估報告出臺的時間、數(shù)量和范圍便于各利益方和FDA逐步適應、調(diào)整DESI過程。將評 估(Drug Efficacy Study Initiative, 1966) 和實 施(Drug Efficacy Study Implementation,1969)分為兩步走,給市場和企業(yè)改錯的機會和時間。也給FDA自己提升水平,改正錯誤,調(diào)節(jié)利益的時間和空間。

        3、聯(lián)邦公告

        在“聯(lián)邦公告”上分批公布藥物評估結果更彰顯了藥效學評價(DESI)的法律性和強制性。

        4、敲山震虎

        一開始就抓住最有影響力的典型藥物,拿大公司開刀,致使人們相信FDA實施藥物有效性評價(DESI)的堅定性,斷掉劣質(zhì)藥的生存幻想。例如:1968年1月,F(xiàn)DA就在“聯(lián)邦公告”宣布“生物黃酮素”(Bioflavonoids 維生素P)退市。之所以選擇生物黃酮素,一是用藥廣泛,二是Bioflavonoids 背后是制藥巨頭Abbott,Bristol-Myers和Merck。經(jīng)過激烈的國會聽證,以FDA勝利,“生物黃酮素”退市告終。

        5、借用法律訴訟得到藥物退市權

        打贏Panalba的官司,擊敗Upjohn制藥公司(Upjohn是當時美國前十大制藥公司之一,后來被輝瑞收購),使法官、陪審員,甚至民眾都相信FDA有能力獨立判斷藥物退市,而不需要聽證。因為這一案例,改變了美國藥物退市需要法院聽證的制度,美國最高法院將藥物退市權交給了FDA。

        美國1966年~1969年的藥物有效性評價(DESI)彰顯了科學與法律相互協(xié)調(diào)和相互支持的重要性??茖W支持了立法和執(zhí)法,而法律又維護了科學。

        三、 嚴格執(zhí)法 以儆效尤

        2011年,F(xiàn)DA查 出 了 印 度Ranbaxy生產(chǎn)Lipitor(通用名阿托伐他?。┑墓S存在數(shù)據(jù)真實性(Data Integrity)(修改報給FDA的數(shù)據(jù))和GMP問題。Ranbaxy剛剛挑戰(zhàn)了默克的Lipitor專利,拿到了180天獨占權,為了Lipitor的生產(chǎn)和銷售,Ranbaxy對FDA百依百順,并且,在2012年向FD提交了預算為5億美元的整改計劃。但是FDA不依不饒,把Ranbaxy告到了美國司法部(因為Ranbaxy在美國的工廠也被查出問題)。 美國司法部(DOJ)做出判決, 要 求Ranbaxy實 施“Data Integrity” 法規(guī),直到FDA認為達標為止。美國司法部還要求Ranbaxy必須雇傭完全獨立的第三方,并且是“Data Integrity”的專家對Ranbaxy的整改進行審計,而且FDA還要對專家審計結果再審計。FDA提出了55條整改意見,Ranbaxy花巨資請了美國的顧問, FDA又要求Ranbaxy雇傭“Data Integrity”專家和GMP專家到現(xiàn)場監(jiān)督整改??傊?,Ranbaxy怎么做也滿足不了FDA的要求。結果FDA撤銷Ranbaxy的27個ANDA,并要求Ranbaxy對其在美國和印度的工廠做出徹底的改 變(to make fundamental changes to points in the US and India)。2013年 美 國 司 法 部 判決Ranbaxy虛假陳述,cGMP違規(guī),對FDA數(shù)據(jù)欺詐,罰款5億美元。2014年走投無路的Ranbaxy賣給了印度的太陽制藥(引自:Justice News justice.gov May 13, 2013)。

        如此嚴厲的監(jiān)管給美國制藥工業(yè)帶來了什么?在FDA近似苛刻的監(jiān)管之下,美國的制藥工業(yè)衰退了嗎?

        表2 .FDA對制藥巨頭超出說明書促銷開出的罰單

        嚴厲的監(jiān)管成就強大的產(chǎn)業(yè)

        一、 FDA與企業(yè)的關系

        有人把美國制藥企業(yè)和FDA的關系形象地描 述 為“A Marriage Not Made in Heaven”,直譯為“非天堂之作的婚姻”(引自: BY ANHUSA Oct. 15, 2013 )。我覺得更好的譯法是“婚配冤家”。

        從FDA成立之日起到20世紀90年代,F(xiàn)DA一直與美國的制藥工業(yè)進行著監(jiān)管責任與商業(yè)利益的博弈。尤其是到20世紀60至70年代,在Kefauver-Harris修正案實施受阻的年代,F(xiàn)DA內(nèi)部的政治家和國會的代言人公開宣稱:FDA的監(jiān)管追求和制藥企業(yè)的逐利性存在著不可調(diào)和的對立,而二者的利益平衡點,唯有高質(zhì)量的藥物。

        110年來,F(xiàn)DA一直刻意與制藥企業(yè)保持距離。就執(zhí)法而言,F(xiàn)DA的這種刻意比較容易被民眾所接受。不過,由于美國執(zhí)政黨派的變更(民主黨傾向于FDA強化藥物監(jiān)管,共和黨傾向于放松監(jiān)管),也曾強迫FDA與制藥企業(yè)進行“蜜月期”合作(friendly business),F(xiàn)DA也曾經(jīng)試圖放松對制藥企業(yè)的監(jiān)管。但是,這種蜜月期很快就遭遇了社會輿論的強烈譴責和來自FDA內(nèi)部的抵制(FDA的審查員為此把時任FDA局長告到了法院)。所以110年來,F(xiàn)DA與企業(yè)的關系主線還是監(jiān)管與被監(jiān)管。

        1938年的FDCA和1962年的Kefauver-Harris修正案之后,由于監(jiān)管標準的提高,美國的制藥企業(yè)經(jīng)常與FDA對簿公堂。但是,美國制藥工業(yè)卻在與FDA的爭斗中得到了快速的發(fā)展。后來制藥企業(yè)逐步認識到,監(jiān)管標準本身可以構成企業(yè)的競爭力,可以排斥弱勢企業(yè)的價格競爭。于是,更多的藥企從與FDA的對抗轉為與FDA的合作??陀^地講,即便在1938年FDCA頒布時,在大多數(shù)企業(yè)恐慌,畏懼,反抗的同時,仍然有一部分企業(yè)家贊同F(xiàn)DA的舉措。例如,亨氏食品的創(chuàng)建人Henry J.Heinz就公開支持聯(lián)邦政府對食品和藥品監(jiān)管,他認為這有助于民眾對產(chǎn)業(yè)的信心重塑。創(chuàng)建施貴寶公司的Edward Robinson Squibb博士、創(chuàng)立雅培公司的Wallace Calvin Abbott都對FDA的藥物監(jiān)管給予了很高評價。例如,曾任Genetech總裁G.KirkRaab就認為,在美國,制藥公司總裁的主要工作就是配合FDA,保持與FDA的良好溝通是每一個制藥企業(yè)的生命線。Raab在Abbott任總裁時,其手下幾個高管由于經(jīng)常抱怨FDA而遭其解雇。

        1992年,美國制藥企業(yè)抱怨FDA工作效率太低,藥物審批太慢,而FDA則向國會陳述資源緊張,人手短缺。于是,國會通過了處方藥申請繳費法案(PDUFA),同意FDA向申請人收取費用,此費用??顚S?,只能用于提高新藥審批效率,同時也規(guī)定了FDA必須答復藥物申請的時間限制。這樣除了國會外,制藥企業(yè)也成了FDA的撥款人。

        現(xiàn)在FDA和美國制藥企業(yè)的關系維持著一種很良性的互動關系。這些年,即便有藥害事件發(fā)生或者有新的法規(guī)變更,F(xiàn)DA與企業(yè)更多的是溝通,已經(jīng)沒有了當年彼此之間的咄咄逼人和尖酸刻薄。

        二、 美國制藥工業(yè)的發(fā)展

        美國制藥工業(yè)在過去半個多世紀的成就有目共睹。歐洲是現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)源地,也是美國制藥的傳授人。從20世紀60年代美國制藥崛起,到80年代美國制藥對歐洲制藥全面趕超,再到今天無論是美國的藥物研發(fā)水平還是新藥上市數(shù)量和藥物銷售的世界占有率已經(jīng)把歐洲甩在了身后,美國已經(jīng)成為世界醫(yī)藥的霸主。如果要找出其中的差別,唯一就是美國有一個FDA!

        前文已經(jīng)比較詳細的描述了FDA110年變化過程,F(xiàn)DA從當初成立不足20人,隸屬于美國農(nóng)業(yè)部的一個小小實驗室,發(fā)展成為今天有著近17,000雇員,監(jiān)管著占美國GDP 1/4經(jīng)濟的強大政府機構。110年前美國成立FDA初衷不過是為了對付“假藥”和“食品摻假”,但到后來FDA承擔了藥物安全,藥物有效的責任,直到成為美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的監(jiān)管者和引領者。FDA的雇員總數(shù)比其他發(fā)達國家和地區(qū)藥物監(jiān)管人員的總數(shù)還要多。FDA僅藥審中心CDER就接近6000名雇員。FDA的監(jiān)管法規(guī)和文件接近11000頁。如此強大的監(jiān)管,引領著美國制藥工業(yè)由弱到強。

        美國成為世界制藥霸主的過程已有很多文章描述。為說明這一過程,本文僅把從1974年到2017年世界制藥15強、20強的變化,以銷售額為指標,列表如下。

        表3 . 1974年~2005年全球制藥15強排名及藥物銷售額

        資料來源:根據(jù)Report 2009 by Arthur Daemmrich,Harvard Business School 數(shù)據(jù)整理

        表4 . 2017年全球制藥20強排名及銷售額

        如果把表3、表4的數(shù)據(jù)與FDA的人員擴張、經(jīng)費擴張,權力擴張相聯(lián)系,可以推論:正是FDA的“嚴厲監(jiān)管”,成就了美國制藥的“強大產(chǎn)業(yè)”!

        三、 美國制藥協(xié)會的更名軼事

        最能說明FDA重塑美國制藥工業(yè)的例子莫過于美國制藥協(xié)會的更名過程。美國制藥協(xié)會成立于1958年,是美國最具影響力的制藥工業(yè)的協(xié)調(diào)者和組織者。其原來的名稱為“Pharmaceutical Manufactures Association”, 簡 稱“PMA”。1962年Kefauver-Harris法案之后,美國制藥工業(yè)經(jīng)歷了大約20年極為艱難的轉型過程。PMA代表制藥業(yè)公開抱怨,指責FDA監(jiān)管給制藥工業(yè)帶來的困難。PMA在多次演講和文章中使用的詞匯生動地描述了當時制藥工業(yè)的困惑與艱難:“藥物研究是個無法完成的生意(The Unfinished Business of Drug Research)”, 是“ 科 學 的 兩難( the Dilemma of Science)”, 制藥行業(yè)是“艱辛的路程(Painstaking Road)”, 是“十分危險的生意(this is very risky business)”等等。

        但是到了1994年,PMA不僅不再抱怨“科學的困惑”和“艱辛的路程”,反而為了強調(diào)美國制藥工業(yè)對科學研究的投入和迷戀,主動把“美國制藥協(xié)會”的名字改成“美國制藥研究和制造商協(xié)會(Pharmaceutical Research and Manufactures of America) ”, 簡 稱 PhRMA。PhRMA的含義也真實地反映了美國制藥實際上已經(jīng)成為以科學研究為主導的一門生意,一個行業(yè),而不是簡單的產(chǎn)品制造。美國制藥協(xié)會的更名和態(tài)度轉變具體地反映了FDA通過“嚴厲的監(jiān)管成就強大的產(chǎn)業(yè)”這一歷史過程。

        綜上所述,無論1906年成立FDA的初衷是什么,但是110年來,尤其是1962年之后,F(xiàn)DA的監(jiān)管領先促進了美國制藥工業(yè)的技術領先,這或許是不爭的事實。

        比較有意思的是,特朗普就任美國總統(tǒng)以前公開指責,由于FDA苛刻的法規(guī)和官僚的審查體系,造成藥物的高價格。其信誓旦旦的要對FDA大開殺戒,提出把FDA的法規(guī)砍掉一大半,要給予制藥企業(yè)更多地自由經(jīng)營的權利。特朗普就任總統(tǒng)后,很快就召集了15家制藥企業(yè)的負責人到白宮會談。令人意外的是,大多數(shù)制藥企業(yè)并不贊成FDA降低監(jiān)管標準,也不支持總統(tǒng)修改藥物監(jiān)管法律。他們認為,降低審核標準,意味著降低藥品的聲譽度,意味著藥品質(zhì)量的降低和藥品價格的降低。FDA儼然已經(jīng)成為美國制藥的第一品牌,已經(jīng)成為美國制藥稱霸世界的核心競爭力。

        FDA,一個被監(jiān)管者都不愿意傷害的監(jiān)管部門!

        20世紀90年代,由于加拿大實施藥物價格管制,原創(chuàng)藥價比美國便宜,很多美國人到加拿大和墨西哥購買藥品。這場風波叫作“drug re-import”。為此國會專門聽證,想解決這一問題。在聽證會上,一向以保守著稱,喜歡批評FDA的共和黨議員在辯論時,要求制止“藥物再進口”的理由竟然是“加拿大的藥物沒有經(jīng)過FDA批準”。而民主黨議員則要求在“煙草制品管制法”中引入FDA新藥審批的工作方式和工作程序。

        FDA的形象和權力已經(jīng)到了無人撼動的地步!

        結語

        為了說明FDA對美國制藥的監(jiān)管作用,本文給予了FDA太多的贊揚,其實,110年來FDA也曾經(jīng)背負過很多罵名,也曾經(jīng)批準過很多對民眾造成了傷害的藥物,也曾大批召回FDA自己批準的藥物。在艾滋病爆發(fā)時,由于FDA對進口藥物的管制,使得很多艾滋病人無藥可用,處境悲慘,為此遭到了媒體、團體尤其是艾滋病人的強烈攻擊(好萊塢拍成了電影《達拉斯買家俱樂部(Dallas Buyers Club)》)。由于FDA遲遲不批準新型降膽固醇藥入市,美國報紙攻擊說FDA手上有血,每天殺死幾百,上千美國人。1989年的FDA仿制藥腐敗案,幾乎毀掉了美國仿制藥。

        有人說FDA是現(xiàn)代制藥的奠基人和領導者,也是有人說FDA是制藥商的同謀和助手;有人說FDA是美國健康的衛(wèi)士,也有人說FDA是藥物價格的推手;奧巴馬總統(tǒng)在卸任前給予FDA極高的褒獎,特朗普總統(tǒng)則在就任前把FDA說的一無是處……1,000個人眼中有1,000個FDA。

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