文/孟八一

勇敢的承擔 艱難的博弈

從1906年的《純凈食品和藥品法》到1984年的仿制藥立法改革，美國的四部法律基本反映了美國制藥工業(yè)的形成和發(fā)展過程。110年來，F(xiàn)DA在這四部法律，尤其是1938年、1962年和1984年的三部法律框架內(nèi)執(zhí)法，并扮演著美國公眾健康保衛(wèi)人的角色，承擔了美國市場藥物質(zhì)量擔保人的責任。而美國的制藥工業(yè)也隨著這些法律的變化而變化，從歐洲制藥的跟隨弱國演變成制藥強國。至今，無論是美國藥物監(jiān)管法律，還是美國制藥工業(yè)都已經(jīng)成為全球制藥工業(yè)的領跑者。一路走來，F(xiàn)DA所經(jīng)歷無疑是一條“嚴厲執(zhí)法和艱難博弈”之路。

一、 與美國醫(yī)學會的藥物評價權之爭

在20世紀70年代之前，AMA（美國醫(yī)學會）對美國制藥工業(yè)和美國醫(yī)生、藥劑師有著主導性影響。美國醫(yī)學會無論從學術還是從醫(yī)學倫理上，都是美國醫(yī)生學術和職業(yè)心理的寄托。作為藥品的使用者，美國醫(yī)學會壟斷了藥物評價和藥物推廣的傳播渠道，例如，1950年之前，美國醫(yī)學會的“JAMA（美國醫(yī)學會雜志）”和“ New and Nonofficial drugs（美國新藥劑）”一直是藥物評價領域的標桿型刊物，而其評價依據(jù)就是使用藥品的醫(yī)生和一些研究機構的研究結果。

但是，美國醫(yī)學會和美國制藥工業(yè)有著很深的商業(yè)利益關系。例如，JAMA利用人們對美國醫(yī)學會的信任，每期都要登載大量的藥品廣告，從中獲取巨額收入。由于經(jīng)濟利益的摻入和評價方法的落后，醫(yī)生和病人逐漸對AMA的藥效評價方法產(chǎn)生了懷疑。尤其是在1960年國會辯論Kefauver議員的反藥物壟斷法提案時，AMA在國會公開反對FDA有關“藥效學監(jiān)管”的提案。隨著1962年Kefauver-Harris法案得以通過，藥物評價權力之爭就不可避免地擺在了FDA和AMA面前。AMA和PMA（美國制藥協(xié)會）聯(lián)合起來與FDA抗爭。AMA提出要堅決維護醫(yī)生用藥的選擇權（Self-Medication）。他們認為“醫(yī)生用藥體會”是藥物藥效學評價標準，或者至少是重要標準之一，反對FDA提出的新的、科學的藥物評價方法（FDA已經(jīng)從1950年開始建立醫(yī)院網(wǎng)收集數(shù)據(jù)，并通過統(tǒng)計學方法進行藥效評價）。在FDA要求普強公司的Panalba退市而打官司的時候，為了獲得AMA對普強的支持，普強的老板居然威脅AMA要停止在JAMA上刊登廣告。AMA為Panalba背書，反對FDA要求Panalba退市。隨著法庭對Panalba一案的判決，不但普強輸了官司，AMA也失去了藥物評價權。由于FDA得到了部分獨立立法權（rulemaking），F(xiàn)DA擬定了監(jiān)管“虛假藥物廣告”的法規(guī)，并且在CFR21中寫入了對藥物促銷和藥物廣告的監(jiān)管權，廣告商和促銷人要對藥物療效負法律責任。就這樣FDA完全堵死了AMA發(fā)布藥物評價結果的渠道，F(xiàn)DA成為藥物評價的唯一官方機構。

二、 藥物市場大清洗——藥物有效性評價（DESI 1966～1969）

（一）背景

發(fā)生于1960年的“沙利度胺”事件催生了美國的Kefauver-Harris法案。本著安全、有效的原則，Kefauver-Harris法案對新藥研究、開發(fā)、上市多做出了嚴格、科學的規(guī)定以及制定了相應的審查和批準程序。但是，如何處理1938年至1962年上市“老藥”是個令人棘手的問題。根據(jù)1938年的法案，這些藥都沒有經(jīng)過“有效性”審查。Kefauver法案只是概念性地提出必須解決這4000個藥物有效性問題，并授權FDA實施。但是具體由誰負責，采取什么方式來解決這一問題，卻是當時大家都回避的問題。

第一，因為這4000個藥物廣泛用于美國各個醫(yī)療單位和個人，開啟有效性評價有可能引發(fā)大面積的藥物下架，會不會造成治療上的混亂和無序？第二，當時FDA大量的人力資源在應付調(diào)查性新藥（IND）和新藥申請（NDA），抽不出多少人來進行藥效評價。除了人力資源有限，F(xiàn)DA雇員本身的知識、經(jīng)驗和能力也不足以評價如此之多且正在使用的藥物，其中有些是常用的藥物。第三，按各州的法律，藥物退市要經(jīng)過聽證。4000個藥，4000個聽證，那是不可能完成的任務。所以在這個問題上，時任FDA局長Larrick（1953～1966）對制藥商采取了妥協(xié)態(tài)度，除了要求制藥商在1964年4月17日前提交“藥物有效性證據(jù)”（substantial evidence of effectiveness） 之 外，幾乎什么都沒做。

用1962年的Kefavuer新法規(guī)評價1962之前上市的藥物，F(xiàn)DA有三個潛在的政治風險：

（1）“無效藥物”由誰來發(fā)布？會引起治療混亂嗎？

（2）FDA 人手不夠，技術上也做不了，那么由誰來做？

（3）退市權不在FDA手里，凡是退市就面臨打官司，如何做。

這三個問題是純粹的政治和法律問題，所以新上任的局長必須用政治和法律手段解決之。

（二）過程

1966年6月，James Goddard就 任FDA局長（1966～1968）。有著極大抱負的Goddard決心要解決擺在FDA面前的最大難題：開啟1962之前上市藥物（約4000個）的有效性評估，宣布開始DESI（Drug Efficacy Study Initiative）。Goddard 首先和美國國家科學院（NAS）、國家學術理事會（NRC）簽訂了合同，由國家級科學家按照學科對1962年前上市的藥物做出有效性報告。同時，要求制藥商在1967年1月14日前提交藥物有效性證據(jù)。來自科學院的180位科學家分成30個課題組開始工作。他們審查和評估的依據(jù)是：

（1）制藥商提供的藥物簡報；

（2）制藥商提供的補充性有效證據(jù)；

（3）FDA文檔；

（4）已有相關文獻。

Goddard以其無比的智慧和大無畏的勇氣開啟人類藥物史的一次革命，同時樹立了很多敵人。只可惜，1968年由于Goddard 對兒童用大麻發(fā)表了不當言論而辭去了局長職務，由他推薦的Jey繼任局長。截至1969年4月15日，NAS/NRC寫出了有關4349個藥物的2824份報告。FDA并沒有馬上公布這些報告，而是先由FDA的工作人員消化這些報告，按照報告把藥物分為四類：

（1）effective 有效；

（2）probably effective 可能有效；

（3）possible effective 可疑有效；

（4）ineffective 無效。

有效藥物（1）列入DESI 表，可能有效的（2）補充數(shù)據(jù)后列入DESI表，可疑有效（3）補充數(shù)據(jù)或退市，無效藥物（4）退市。

FDA從1968年開始逐步在“聯(lián)邦公告 ”（Federal Register） 上 公 布 評 價 結 果。1969年到1970年大批藥物的評價結果公布，DESI轉入了實施階段（Drug Efficacy Study Implementation）。 隨 著 Federal Register不 斷公布DES報告，無效藥物開始退市，矛盾爆發(fā)了。制藥商和美國醫(yī)學會AMA聯(lián)手向FDA發(fā)難。1969年 FDA拿 Upjohn的 Panalba（ 四環(huán)素和新霉素組合）開刀，擬將組合抗菌素類藥物驅(qū)逐出市場，但是遇到了Upjohn的頑強抵抗。Upjohn認為FDA沒有藥物退市決定權，藥物退市必須經(jīng)過國會聽證。美國醫(yī)學會（AMA）站在Upjohn一邊，認為“美國醫(yī)生的自由用藥權”不能侵犯，甚至當時FDA的頂頭上司——美國健康教育和福利局長Finch要求FDA放水Panalba。FDA新任局長Ley不惜與自己的老板反目，也要將Panalba驅(qū)逐出美國市場。官司一直打到美國最高法院，美國最高法院駁回了Upjohn 的申訴，并修改了CFR21，給予了FDA藥物退市權。從此，F(xiàn)DA徹底將臨床使用了多年的組合抗菌素逐出美國市場。但此事過后不久，Ley還是被迫辭去FDA局長的職務。

（三）結果

截至1984年《藥物價格競爭和專利期補償法案》頒布，美國FDA與美國國家科學院、美國學術理事會合作，通過文獻評價，專家評議，臨床試驗相結合的方法，評價了3443個藥物，其中：2252個有效，1015個無效，167個未定。

由于1984年的Hatch-Waxman法制定了仿制藥的新規(guī)則，從1966年開始的歷時18年的美國藥效性評價DESI很好地解決了“新法規(guī)”管理“老藥”的難題，并使之與1984年法規(guī)銜接。DESI評價的藥物數(shù)量之多，用人之多，占用的資源之多，利益對抗之復雜，在當時都是前所未有的。

（四）要素解析

1、“無效藥物”的結論由誰來做，怎么做？

聰明的Goddard把它交給了美國科學院和美國學術理事會（NAS/NRC），由美國最高地位的科學家提交藥效性評估報告，以取信于民。同時解決了FDA資源不足和技術能力欠缺的問題。

2、FDA對NAS/NRC的報告再評估

控制評估報告出臺的時間、數(shù)量和范圍便于各利益方和FDA逐步適應、調(diào)整DESI過程。將評 估（Drug Efficacy Study Initiative， 1966） 和實 施（Drug Efficacy Study Implementation，1969）分為兩步走，給市場和企業(yè)改錯的機會和時間。也給FDA自己提升水平，改正錯誤，調(diào)節(jié)利益的時間和空間。

3、聯(lián)邦公告

在“聯(lián)邦公告”上分批公布藥物評估結果更彰顯了藥效學評價（DESI）的法律性和強制性。

4、敲山震虎

一開始就抓住最有影響力的典型藥物，拿大公司開刀，致使人們相信FDA實施藥物有效性評價（DESI）的堅定性，斷掉劣質(zhì)藥的生存幻想。例如：1968年1月，F(xiàn)DA就在“聯(lián)邦公告”宣布“生物黃酮素”（Bioflavonoids 維生素P）退市。之所以選擇生物黃酮素，一是用藥廣泛，二是Bioflavonoids 背后是制藥巨頭Abbott，Bristol-Myers和Merck。經(jīng)過激烈的國會聽證，以FDA勝利，“生物黃酮素”退市告終。

5、借用法律訴訟得到藥物退市權

打贏Panalba的官司，擊敗Upjohn制藥公司（Upjohn是當時美國前十大制藥公司之一，后來被輝瑞收購），使法官、陪審員，甚至民眾都相信FDA有能力獨立判斷藥物退市，而不需要聽證。因為這一案例，改變了美國藥物退市需要法院聽證的制度，美國最高法院將藥物退市權交給了FDA。

美國1966年～1969年的藥物有效性評價（DESI）彰顯了科學與法律相互協(xié)調(diào)和相互支持的重要性?？茖W支持了立法和執(zhí)法，而法律又維護了科學。

三、 嚴格執(zhí)法 以儆效尤

2011年，F(xiàn)DA查 出 了 印 度Ranbaxy生產(chǎn)Lipitor（通用名阿托伐他?。┑墓S存在數(shù)據(jù)真實性（Data Integrity）（修改報給FDA的數(shù)據(jù)）和GMP問題。Ranbaxy剛剛挑戰(zhàn)了默克的Lipitor專利，拿到了180天獨占權，為了Lipitor的生產(chǎn)和銷售，Ranbaxy對FDA百依百順，并且，在2012年向FD提交了預算為5億美元的整改計劃。但是FDA不依不饒，把Ranbaxy告到了美國司法部（因為Ranbaxy在美國的工廠也被查出問題）。 美國司法部（DOJ）做出判決， 要 求Ranbaxy實 施“Data Integrity” 法規(guī)，直到FDA認為達標為止。美國司法部還要求Ranbaxy必須雇傭完全獨立的第三方，并且是“Data Integrity”的專家對Ranbaxy的整改進行審計，而且FDA還要對專家審計結果再審計。FDA提出了55條整改意見，Ranbaxy花巨資請了美國的顧問， FDA又要求Ranbaxy雇傭“Data Integrity”專家和GMP專家到現(xiàn)場監(jiān)督整改?？傊?，Ranbaxy怎么做也滿足不了FDA的要求。結果FDA撤銷Ranbaxy的27個ANDA，并要求Ranbaxy對其在美國和印度的工廠做出徹底的改 變（to make fundamental changes to points in the US and India）。2013年 美 國 司 法 部 判決Ranbaxy虛假陳述，cGMP違規(guī)，對FDA數(shù)據(jù)欺詐，罰款5億美元。2014年走投無路的Ranbaxy賣給了印度的太陽制藥（引自：Justice News justice.gov May 13, 2013）。

如此嚴厲的監(jiān)管給美國制藥工業(yè)帶來了什么？在FDA近似苛刻的監(jiān)管之下，美國的制藥工業(yè)衰退了嗎？

表2 .FDA對制藥巨頭超出說明書促銷開出的罰單

嚴厲的監(jiān)管成就強大的產(chǎn)業(yè)

一、 FDA與企業(yè)的關系

有人把美國制藥企業(yè)和FDA的關系形象地描 述 為“A Marriage Not Made in Heaven”，直譯為“非天堂之作的婚姻”（引自: BY ANHUSA Oct. 15, 2013 ）。我覺得更好的譯法是“婚配冤家”。

從FDA成立之日起到20世紀90年代，F(xiàn)DA一直與美國的制藥工業(yè)進行著監(jiān)管責任與商業(yè)利益的博弈。尤其是到20世紀60至70年代，在Kefauver-Harris修正案實施受阻的年代，F(xiàn)DA內(nèi)部的政治家和國會的代言人公開宣稱：FDA的監(jiān)管追求和制藥企業(yè)的逐利性存在著不可調(diào)和的對立，而二者的利益平衡點，唯有高質(zhì)量的藥物。

110年來，F(xiàn)DA一直刻意與制藥企業(yè)保持距離。就執(zhí)法而言，F(xiàn)DA的這種刻意比較容易被民眾所接受。不過，由于美國執(zhí)政黨派的變更（民主黨傾向于FDA強化藥物監(jiān)管，共和黨傾向于放松監(jiān)管），也曾強迫FDA與制藥企業(yè)進行“蜜月期”合作（friendly business），F(xiàn)DA也曾經(jīng)試圖放松對制藥企業(yè)的監(jiān)管。但是，這種蜜月期很快就遭遇了社會輿論的強烈譴責和來自FDA內(nèi)部的抵制（FDA的審查員為此把時任FDA局長告到了法院）。所以110年來，F(xiàn)DA與企業(yè)的關系主線還是監(jiān)管與被監(jiān)管。

1938年的FDCA和1962年的Kefauver-Harris修正案之后，由于監(jiān)管標準的提高，美國的制藥企業(yè)經(jīng)常與FDA對簿公堂。但是，美國制藥工業(yè)卻在與FDA的爭斗中得到了快速的發(fā)展。后來制藥企業(yè)逐步認識到，監(jiān)管標準本身可以構成企業(yè)的競爭力，可以排斥弱勢企業(yè)的價格競爭。于是，更多的藥企從與FDA的對抗轉為與FDA的合作?？陀^地講，即便在1938年FDCA頒布時，在大多數(shù)企業(yè)恐慌，畏懼，反抗的同時，仍然有一部分企業(yè)家贊同F(xiàn)DA的舉措。例如，亨氏食品的創(chuàng)建人Henry J.Heinz就公開支持聯(lián)邦政府對食品和藥品監(jiān)管，他認為這有助于民眾對產(chǎn)業(yè)的信心重塑。創(chuàng)建施貴寶公司的Edward Robinson Squibb博士、創(chuàng)立雅培公司的Wallace Calvin Abbott都對FDA的藥物監(jiān)管給予了很高評價。例如，曾任Genetech總裁G.KirkRaab就認為，在美國，制藥公司總裁的主要工作就是配合FDA，保持與FDA的良好溝通是每一個制藥企業(yè)的生命線。Raab在Abbott任總裁時，其手下幾個高管由于經(jīng)常抱怨FDA而遭其解雇。

1992年，美國制藥企業(yè)抱怨FDA工作效率太低，藥物審批太慢，而FDA則向國會陳述資源緊張，人手短缺。于是，國會通過了處方藥申請繳費法案（PDUFA），同意FDA向申請人收取費用，此費用?？顚Ｓ?，只能用于提高新藥審批效率，同時也規(guī)定了FDA必須答復藥物申請的時間限制。這樣除了國會外，制藥企業(yè)也成了FDA的撥款人。

現(xiàn)在FDA和美國制藥企業(yè)的關系維持著一種很良性的互動關系。這些年，即便有藥害事件發(fā)生或者有新的法規(guī)變更，F(xiàn)DA與企業(yè)更多的是溝通，已經(jīng)沒有了當年彼此之間的咄咄逼人和尖酸刻薄。

二、 美國制藥工業(yè)的發(fā)展

美國制藥工業(yè)在過去半個多世紀的成就有目共睹。歐洲是現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)源地，也是美國制藥的傳授人。從20世紀60年代美國制藥崛起，到80年代美國制藥對歐洲制藥全面趕超，再到今天無論是美國的藥物研發(fā)水平還是新藥上市數(shù)量和藥物銷售的世界占有率已經(jīng)把歐洲甩在了身后，美國已經(jīng)成為世界醫(yī)藥的霸主。如果要找出其中的差別，唯一就是美國有一個FDA！

前文已經(jīng)比較詳細的描述了FDA110年變化過程，F(xiàn)DA從當初成立不足20人，隸屬于美國農(nóng)業(yè)部的一個小小實驗室，發(fā)展成為今天有著近17,000雇員，監(jiān)管著占美國GDP 1/4經(jīng)濟的強大政府機構。110年前美國成立FDA初衷不過是為了對付“假藥”和“食品摻假”，但到后來FDA承擔了藥物安全，藥物有效的責任，直到成為美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的監(jiān)管者和引領者。FDA的雇員總數(shù)比其他發(fā)達國家和地區(qū)藥物監(jiān)管人員的總數(shù)還要多。FDA僅藥審中心CDER就接近6000名雇員。FDA的監(jiān)管法規(guī)和文件接近11000頁。如此強大的監(jiān)管，引領著美國制藥工業(yè)由弱到強。

美國成為世界制藥霸主的過程已有很多文章描述。為說明這一過程，本文僅把從1974年到2017年世界制藥15強、20強的變化，以銷售額為指標，列表如下。

表3 . 1974年～2005年全球制藥15強排名及藥物銷售額

資料來源：根據(jù)Report 2009 by Arthur Daemmrich，Harvard Business School 數(shù)據(jù)整理

表4 . 2017年全球制藥20強排名及銷售額

如果把表3、表4的數(shù)據(jù)與FDA的人員擴張、經(jīng)費擴張，權力擴張相聯(lián)系，可以推論：正是FDA的“嚴厲監(jiān)管”，成就了美國制藥的“強大產(chǎn)業(yè)”！

三、 美國制藥協(xié)會的更名軼事

最能說明FDA重塑美國制藥工業(yè)的例子莫過于美國制藥協(xié)會的更名過程。美國制藥協(xié)會成立于1958年，是美國最具影響力的制藥工業(yè)的協(xié)調(diào)者和組織者。其原來的名稱為“Pharmaceutical Manufactures Association”， 簡 稱“PMA”。1962年Kefauver-Harris法案之后，美國制藥工業(yè)經(jīng)歷了大約20年極為艱難的轉型過程。PMA代表制藥業(yè)公開抱怨，指責FDA監(jiān)管給制藥工業(yè)帶來的困難。PMA在多次演講和文章中使用的詞匯生動地描述了當時制藥工業(yè)的困惑與艱難：“藥物研究是個無法完成的生意（The Unfinished Business of Drug Research）”， 是“ 科 學 的 兩難（ the Dilemma of Science）”, 制藥行業(yè)是“艱辛的路程（Painstaking Road）”, 是“十分危險的生意（this is very risky business）”等等。

但是到了1994年，PMA不僅不再抱怨“科學的困惑”和“艱辛的路程”，反而為了強調(diào)美國制藥工業(yè)對科學研究的投入和迷戀，主動把“美國制藥協(xié)會”的名字改成“美國制藥研究和制造商協(xié)會（Pharmaceutical Research and Manufactures of America） ”， 簡 稱 PhRMA。PhRMA的含義也真實地反映了美國制藥實際上已經(jīng)成為以科學研究為主導的一門生意，一個行業(yè)，而不是簡單的產(chǎn)品制造。美國制藥協(xié)會的更名和態(tài)度轉變具體地反映了FDA通過“嚴厲的監(jiān)管成就強大的產(chǎn)業(yè)”這一歷史過程。

綜上所述，無論1906年成立FDA的初衷是什么，但是110年來，尤其是1962年之后，F(xiàn)DA的監(jiān)管領先促進了美國制藥工業(yè)的技術領先，這或許是不爭的事實。

比較有意思的是，特朗普就任美國總統(tǒng)以前公開指責，由于FDA苛刻的法規(guī)和官僚的審查體系，造成藥物的高價格。其信誓旦旦的要對FDA大開殺戒，提出把FDA的法規(guī)砍掉一大半，要給予制藥企業(yè)更多地自由經(jīng)營的權利。特朗普就任總統(tǒng)后，很快就召集了15家制藥企業(yè)的負責人到白宮會談。令人意外的是，大多數(shù)制藥企業(yè)并不贊成FDA降低監(jiān)管標準，也不支持總統(tǒng)修改藥物監(jiān)管法律。他們認為，降低審核標準，意味著降低藥品的聲譽度，意味著藥品質(zhì)量的降低和藥品價格的降低。FDA儼然已經(jīng)成為美國制藥的第一品牌，已經(jīng)成為美國制藥稱霸世界的核心競爭力。

FDA，一個被監(jiān)管者都不愿意傷害的監(jiān)管部門！

20世紀90年代，由于加拿大實施藥物價格管制，原創(chuàng)藥價比美國便宜，很多美國人到加拿大和墨西哥購買藥品。這場風波叫作“drug re-import”。為此國會專門聽證，想解決這一問題。在聽證會上，一向以保守著稱，喜歡批評FDA的共和黨議員在辯論時，要求制止“藥物再進口”的理由竟然是“加拿大的藥物沒有經(jīng)過FDA批準”。而民主黨議員則要求在“煙草制品管制法”中引入FDA新藥審批的工作方式和工作程序。

FDA的形象和權力已經(jīng)到了無人撼動的地步！

結語

為了說明FDA對美國制藥的監(jiān)管作用，本文給予了FDA太多的贊揚，其實，110年來FDA也曾經(jīng)背負過很多罵名，也曾經(jīng)批準過很多對民眾造成了傷害的藥物，也曾大批召回FDA自己批準的藥物。在艾滋病爆發(fā)時，由于FDA對進口藥物的管制，使得很多艾滋病人無藥可用，處境悲慘，為此遭到了媒體、團體尤其是艾滋病人的強烈攻擊（好萊塢拍成了電影《達拉斯買家俱樂部（Dallas Buyers Club）》）。由于FDA遲遲不批準新型降膽固醇藥入市，美國報紙攻擊說FDA手上有血，每天殺死幾百，上千美國人。1989年的FDA仿制藥腐敗案，幾乎毀掉了美國仿制藥。

有人說FDA是現(xiàn)代制藥的奠基人和領導者，也是有人說FDA是制藥商的同謀和助手；有人說FDA是美國健康的衛(wèi)士，也有人說FDA是藥物價格的推手；奧巴馬總統(tǒng)在卸任前給予FDA極高的褒獎，特朗普總統(tǒng)則在就任前把FDA說的一無是處……1,000個人眼中有1,000個FDA。