文/梁愛華

自2006年的魚腥草注射液不良反應(yīng)事件發(fā)生后，中藥注射劑的安全性問題一直是社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)。政府部門持續(xù)加大了對(duì)中藥注射劑的生產(chǎn)質(zhì)量和臨床使用的監(jiān)管力度。2009年以后，國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布了《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》以及《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)質(zhì)量控制要點(diǎn)》《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等文件。一些企業(yè)率先行動(dòng)，相繼開展了一些品種的安全性再評(píng)價(jià)，包括臨床大樣本安全性監(jiān)測(cè)研究、臨床前安全性評(píng)價(jià)等。2017年，國家藥品監(jiān)管部門再次宣布要啟動(dòng)中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作，中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作即將全面展開。

藥品最好是充分發(fā)揮其治病救人的作用又盡可能避免不良反應(yīng)的發(fā)生。這就需要我們積極探討中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)，找出可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的原因和預(yù)防不良反應(yīng)的方法。然而，迄今人們?nèi)匀粚?duì)中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的本質(zhì)了解不多，對(duì)其不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因缺乏科學(xué)、客觀的認(rèn)識(shí)。筆者研究中藥注射劑的安全性問題多年，對(duì)中藥注射劑的不良反應(yīng)開展了一些基礎(chǔ)研究，有一些個(gè)人體會(huì)與大家分享。

1 中藥注射劑的主要不良反應(yīng)是什么？

中藥注射劑在臨床上的主要不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)。老百姓對(duì)過敏反應(yīng)并不陌生，因?yàn)樵谌粘Ｉ钪杏胁簧偃藭?huì)對(duì)不同的物質(zhì)產(chǎn)生過敏。有人對(duì)魚、蝦、螃蟹等水產(chǎn)品過敏；有人對(duì)雞蛋、牛奶、花生、面粉等普通食物過敏；有人對(duì)酒精、藥物過敏；也有人對(duì)油漆、稀料等化工品過敏；甚至有人對(duì)植物花粉、陽光中的紫外線過敏……

據(jù)世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）統(tǒng)計(jì)，目前全球過敏反應(yīng)總患病率已超過20%，也就是說，全球每5個(gè)人中就有1人可能對(duì)不同的物質(zhì)過敏。不管是皮膚接觸的，吃到肚子里的，聞到鼻子里的，吸到肺里的，照到身上的，都有部分人可能對(duì)其產(chǎn)生過敏，而藥物致人過敏就更不奇怪了。就藥物來說，口服劑、外用貼劑、注射劑都有可能產(chǎn)生過敏，但注射劑的過敏反應(yīng)較多，尤其是靜脈用的注射劑，由于外來物質(zhì)直接注入血管，更容易產(chǎn)生過敏。

雖然大部分過敏反應(yīng)的癥狀較輕，如表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹或皮膚紅斑、水腫等，但也有少數(shù)情況下癥狀非常嚴(yán)重，如可能導(dǎo)致呼吸困難、休克甚至死亡。人們之所以對(duì)過敏反應(yīng)很擔(dān)心，是因?yàn)橛械倪^敏反應(yīng)可能非常嚴(yán)重，甚至危及生命。

與口服藥物劑型相比，注射劑發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)要高得多。國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的《全國不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》（2016年）顯示，在所有藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，注射劑占63.1%，口服制劑占33.7%。而在中藥不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，中藥注射劑和口服制劑的占比分別為53.7%和38.6%。無論是化藥注射劑還是中藥注射劑，主要不良反應(yīng)都是過敏反應(yīng)。

2 中藥注射劑的過敏反應(yīng)究竟是什么性質(zhì)的反應(yīng)？

過敏反應(yīng)是人體在接觸某些物質(zhì)或受到環(huán)境刺激后出現(xiàn)的一種綜合征，癥狀可能包括皮疹、紅斑或水腫，皮膚瘙癢、眼睛發(fā)癢，打噴嚏、流鼻涕，出冷汗、頭暈或頭痛，腹痛、腹瀉，聲音嘶啞、胸悶、氣喘、呼吸急促、呼吸困難，血壓下降，休克，甚至死亡等。有的可能反應(yīng)很輕，僅出現(xiàn)皮疹、瘙癢、打噴嚏、流鼻涕等癥狀；有的也可能非常嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)休克或死亡。然而，在臨床上，除了過敏反應(yīng)會(huì)出現(xiàn)上述綜合征以外，還有一類被稱作非過敏性超敏反應(yīng)（也被稱為類過敏反應(yīng)）也表現(xiàn)為上述癥狀。過敏反應(yīng)與類過敏反應(yīng)雖然癥狀一樣，但是發(fā)病過程和發(fā)病機(jī)制完全不同，老百姓常常把這兩類反應(yīng)搞混淆，都稱為“過敏反應(yīng)”。在這里將二者的區(qū)別簡(jiǎn)單介紹一下，以幫助大家理解。過敏反應(yīng)是一類變態(tài)反應(yīng)，是由致敏原（具有抗原性或半抗原性質(zhì)的物質(zhì)）引起的，人在第一次接觸致敏原時(shí)不會(huì)出現(xiàn)任何癥狀，而僅僅使人體內(nèi)產(chǎn)生了抗體或致敏淋巴細(xì)胞而處于致敏狀態(tài)。當(dāng)人再次接觸相同或具有相似結(jié)構(gòu)的致敏原時(shí)才會(huì)激發(fā)出各種癥狀，可見，藥物過敏反應(yīng)不會(huì)在首次用藥時(shí)發(fā)生。另外，過敏反應(yīng)的發(fā)生與劑量無關(guān)，微量的藥物就可能激發(fā)過敏反應(yīng)，甚至導(dǎo)致過敏性休克或死亡。而類過敏反應(yīng)是由外來物質(zhì)直接刺激肥大細(xì)胞或其他炎癥細(xì)胞引起的，首次接觸就可能出現(xiàn)反應(yīng)，不需要致敏過程。藥物類過敏反應(yīng)與用藥劑量或濃度有關(guān)系，控制好用藥劑量或濃度可能降低發(fā)生這種不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

我們研究組已經(jīng)開展過很多中藥注射劑品種的不良反應(yīng)研究，發(fā)現(xiàn)中藥注射劑引起的主要是類過敏反應(yīng)，而不是真正的過敏反應(yīng)。中藥注射劑引起的不良反應(yīng)多為首次用藥后發(fā)生，不需要抗體或致敏淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。此外，中藥注射劑引起的不良反應(yīng)與藥物劑量、用藥濃度有關(guān)。降低藥物濃度、劑量后，可明顯減輕不良反應(yīng)或者基本不發(fā)生不良反應(yīng)。這也說明，通過規(guī)范臨床用藥是可能降低中藥注射劑的不良反應(yīng)的。

3 中藥注射劑為什么容易發(fā)生不良反應(yīng)？

中藥注射劑絕大多數(shù)品種是采用植物類中藥提取和加工而成，有少數(shù)品種是動(dòng)物類中藥提取和加工精制而成，因此中藥注射劑所含的成分相對(duì)復(fù)雜。目前還很難對(duì)所含的所有化學(xué)成分全部研究清楚，也缺乏成熟的方法把可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的物質(zhì)全部找出來并徹底清除干凈。另外，中藥注射劑有部分品種是20世紀(jì)70至80年代研制的，由于受當(dāng)時(shí)科技條件的限制，對(duì)相關(guān)中藥中潛在的不良反應(yīng)物質(zhì)了解不充分，因而使得工藝不夠完善。另外，靜脈注射存在潛在的高風(fēng)險(xiǎn)，即便是單一成分的化學(xué)藥品，靜脈注射時(shí)也很容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)。例如，青霉素、頭孢類抗生素、諾氟沙星類、維生素K1以及各種抗腫瘤藥等化學(xué)藥品，在臨床上過敏反應(yīng)也很常見。因此，中藥注射劑應(yīng)按臨床使用原則使用，以減少不良反應(yīng)發(fā)生。由于中藥注射劑主要引起類過敏反應(yīng)，與用藥劑量和用藥濃度有關(guān)，因此，通過優(yōu)化用藥濃度、劑量和滴注速度等用藥方案，是有可能降低類過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的。

4 哪些人容易發(fā)生過敏或類過敏反應(yīng)？

人對(duì)藥物的敏感性有一定差異，因此不同的人用同樣的藥物會(huì)呈現(xiàn)出效應(yīng)（藥效、不良反應(yīng)）的差異?？梢哉f任何不良反應(yīng)的發(fā)生都與體質(zhì)有一定關(guān)系，過敏或類過敏反應(yīng)也不例外。有的人是過敏體質(zhì)，對(duì)很多東西容易過敏；有的人可能對(duì)某種或某幾種東西過敏；也有的人對(duì)外來物質(zhì)具有很好的耐受性，不容易過敏。因此，屬于過敏體質(zhì)（如有家族過敏史，或有過敏性疾病如哮喘或其他過敏癥）的人對(duì)藥物產(chǎn)生過敏或類過敏的概率也會(huì)較其他人增高。兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，屏障功能相對(duì)較弱，也容易產(chǎn)生藥物過敏或類過敏反應(yīng)。有些疾病（如自身免疫性疾病、感染等）本身就可能刺激免疫系統(tǒng)或產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，有可能在用藥時(shí)增大發(fā)生過敏或類過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，老年人免疫調(diào)節(jié)功能降低或適應(yīng)性減弱，對(duì)藥物刺激的反應(yīng)性可能與正常人不同，也使得發(fā)生過敏或類過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增大。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)，某些人對(duì)特定的物質(zhì)容易過敏還可能與基因有關(guān)系，帶有特定基因的人可能在接觸某些致敏物質(zhì)時(shí)更容易激發(fā)過敏反應(yīng)。例如常常用于治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物卡馬西平很容易引起皮膚過敏，有的人會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，如史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死綜合征，特別是亞洲人發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的概率很高，有很高的死亡率。有研究表明，HLA-B*1502、HLA-B*3101基因有可能與卡馬西平過敏有關(guān)。目前關(guān)于過敏相關(guān)基因的研究是全球熱點(diǎn)，但是由于人類基因的復(fù)雜性，目前對(duì)于與藥物過敏反應(yīng)相關(guān)基因的了解仍然非常有限。而對(duì)中藥注射劑的不良反應(yīng)與基因的相關(guān)性也缺乏研究，因此，尚不清楚中藥注射劑類過敏反應(yīng)是否與基因有關(guān)。

5 中藥注射劑使用時(shí)中應(yīng)注意什么？

由于中藥注射劑的不良反應(yīng)主要是類過敏反應(yīng)，與劑量有關(guān)系。因此，在臨床使用中為了追求更好的效果而加大劑量的做法無疑會(huì)增大中藥注射劑發(fā)生類過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，筆者在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，藥物濃度提高、注射速度加快也會(huì)促使類過敏反應(yīng)的發(fā)生。因此，中藥注射劑在臨床使用中藥物配制濃度需要嚴(yán)格控制，并慎重采用靜脈滴注。

中藥注射劑要辨證使用，藥不對(duì)證可能會(huì)加重病情或者導(dǎo)致不良反應(yīng)。例如，用于熱證發(fā)熱的藥劑，如果誤用在寒證發(fā)熱，不僅達(dá)不到好的治療效果，而且還可能導(dǎo)致不良反應(yīng)。

在中藥注射劑相關(guān)的不良反應(yīng)病例中，有相當(dāng)多的病例存在與其他一種或多種藥物聯(lián)合用藥的情況。配伍不合理可能導(dǎo)致藥物理化性質(zhì)的變化，導(dǎo)致不溶性微粒增加、滲透壓變化、化學(xué)成分變化或穩(wěn)定性變化等，可能加大產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

6 怎樣預(yù)防中藥注射劑的過敏反應(yīng)

6.1 評(píng)估是否確有必要使用注射劑

中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)病情科學(xué)、客觀地判斷是否有必要使用注射劑。一般的原則是，能用口服藥物治療的病，就沒有必要用注射劑；如果確有必要用注射劑，能用肌肉注射就不必采用靜脈注射。病人更不能以任何理由強(qiáng)求醫(yī)生開靜脈注射藥。

6.2 注意患者體質(zhì)

仔細(xì)詢問病史，有家族過敏史或過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用中藥注射劑。兒童使用中藥注射劑時(shí)尤其要慎重，如確有必要使用，在用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。老年人肝腎功能下降，對(duì)藥物的代謝與解毒能力減弱，使用中藥注射劑也應(yīng)慎重和加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

6.3 規(guī)范用藥方法，辨證用藥

要嚴(yán)格掌握中藥注射劑的適應(yīng)證，重視辨證用藥，以免用藥不合理而導(dǎo)致不良反應(yīng)。中藥注射劑說明書中對(duì)適應(yīng)證的描述往往采用中醫(yī)術(shù)語，西醫(yī)醫(yī)生不容易理解透徹，勢(shì)必會(huì)影響他們對(duì)相關(guān)產(chǎn)品的合理應(yīng)用。相關(guān)企業(yè)有責(zé)任和義務(wù)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)師的用藥培訓(xùn)，幫助醫(yī)師掌握用藥方法，促進(jìn)相關(guān)藥品的科學(xué)、合理應(yīng)用。在臨床使用中藥注射劑時(shí)，要合理選擇溶媒，注意溶媒與藥物的相容性，避免造成不溶性微粒增加和化學(xué)成分變化、影響藥物滲透壓和離子濃度、影響藥物穩(wěn)定性等情況發(fā)生。要嚴(yán)格控制藥物濃度、劑量和滴注速度，必要時(shí)通過科學(xué)研究進(jìn)一步優(yōu)化和規(guī)范用藥方案。另外，中藥注射劑應(yīng)新鮮配制使用，以免開封后放置時(shí)間長而導(dǎo)致理化性質(zhì)改變或潛在污染。要注意溫度、光線等因素對(duì)藥物的影響。夏季溫度較高，應(yīng)避免藥液溫度偏高而造成藥物降解、產(chǎn)生雜質(zhì)或污染。冬季氣溫降低，應(yīng)注意藥液過涼對(duì)血管的刺激，因?yàn)槔浯碳け旧砭涂赡軐?dǎo)致類過敏反應(yīng)。

6.4 注意聯(lián)合用藥問題

應(yīng)避免中藥注射劑與其他注射劑的混合輸液，避免盲目的聯(lián)合用藥。如果確有必要聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)了解擬聯(lián)合藥物之間是否有潛在相互作用，以免因相互作用而帶來用藥風(fēng)險(xiǎn)。