宋江秀 束 云

一、引 言

中藥的有效性和安全性是中醫(yī)藥傳承和發(fā)展的堅實基礎，也是中醫(yī)藥服務于世界人民健康事業(yè)的根本前提。中藥療效可靠、安全性好，但仍存在一定的不良反應，隱藏其中的毒性成分是導致中藥不良反應的重要因素之一。眾所周知，馬兜鈴酸是“龍膽瀉肝丸”致嚴重腎毒性的元兇，最近被報道可能與肝癌相關，中藥的安全性問題再次處于風口浪尖，甚至有人提議禁用毒性中藥材。那么，毒性中藥材是否還值得研究和利用？利用毒性中藥材進行的發(fā)明創(chuàng)造能否被授予專利權？本文將就如何考量含毒性中藥材的中藥發(fā)明的安全性給出思考和建議，供審查實踐參考。

二、毒性中藥材的分類和范圍

“毒”是中醫(yī)藥理論體系中的一個特殊概念。傳統(tǒng)醫(yī)學認為，有毒無毒與四氣五味一樣，屬于中藥性能之一。傳統(tǒng)醫(yī)學對“毒”有兩種不同的認識。一種觀點認為，藥物之所以能祛邪治病，是因為凡藥都具有某種偏性，這種偏性就是它的毒性。所以毒性具有普遍性，凡藥均有毒。另一種觀點認為，毒性專指藥物對人體的毒害性，毒性反應是藥物的不良作用引起的，不同于藥物功效的治療效應，因此，毒性具有特殊性，多數(shù)藥物不具毒性，只有部分藥物具有毒性，毒藥特指容易引起毒性反應的藥物。今天，人們所說的毒性或毒藥，一般是第二種觀點所述的毒性或毒藥，即狹義的毒性或毒藥。歷代本草在各藥之下一般都要指明其有毒無毒，并依據(jù)毒性大小將其分為有大毒（劇毒）、有毒、有小毒等不同等級以供臨床用藥參考。我國已經(jīng)頒布的法定藥材標準（包括各版《中華人民共和國藥典》、部頒藥材標準、進口藥材標準、地方藥材標準）以及現(xiàn)行的中藥學教材、工具書等，基本都沿用歷代本草的經(jīng)驗標注藥材的毒性及其分級。例如，《中華人民共和國藥典》2015年版收載藥材與飲片618種，“性味與歸經(jīng)”項下標注“有大毒”10種、“有毒”42種、“有小毒”31種，共計83種（參見表1）①杜立平，王東升． 2015年版《中國藥典》（一部）毒性藥材及飲片的歸納分析［J］．中國藥房，2017，28（28）：4023-4026．?！吨腥A本草》作為迄今為止收載藥物最多的中藥著作，共收載藥物8 980味，標注毒性藥物共計846味，其 中有大毒73味，有毒426味，有小毒347味。②翁成國．有毒中藥的傳統(tǒng)藥性特征研究［D］．南京中醫(yī)藥大學，2014．

表1 《中華人民共和國藥典》2015年版收載的毒性中藥材及其毒性分級

除傳統(tǒng)毒性中藥材以外，在中藥現(xiàn)代應用和研究的過程中，還發(fā)現(xiàn)了多種有嚴重毒性的新毒性中藥，例如含腎毒性成分馬兜鈴酸的關木通、廣防己、青木香、馬兜鈴、尋骨風、天仙藤、朱砂蓮等；含肝毒性成分吡咯里西啶生物堿的千里光等。

2008年6月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》（以下簡稱《處理原則》）對中藥改劑型或仿制藥品評審過程中需重點關注的毒性中藥材的范疇進行了限定，即國務院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（1988年）頒布的28種毒性藥材和法定藥材標準（包括各版藥典、部頒藥材標準、進口藥材標準、地方藥材標準等）中標注為“大毒（劇毒）”“有毒”的藥材；該通知針對現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴重毒性的藥材（例如含馬兜鈴酸的藥材）也給出了相應的處理原則。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術指導原則》等文件涉及毒性中藥材時也都沿用《處理原則》中劃定的范圍。據(jù)不完全統(tǒng)計，《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（1988年）附錄及我國法定藥材標準收載的毒性分級為“大毒”“劇毒”及“毒性較大”等的藥材有51種，包括紅娘蟲（紅娘子）、蟾酥、青娘子（青娘蟲）、斑蝥、升藥、紅粉、雄黃、輕粉、信石、水銀、狼毒、瑞香狼毒（棉大戟）、披麻草、破天菜、巴豆、巴豆霜、甘遂、千金子、苦檀子、鬧羊花、金葉子、照山白、鉤吻（斷腸草）、苦果（呂宋果、洋苦果）、馬錢子、馬錢子粉、草烏、冰涼花、小草烏、火焰子、附子、川烏（烏頭）、雪上一枝蒿、鐵棒錘（榜那、鐵棒錘根）、紅茴香根、曼陀羅子（白花曼陀羅子）、曼陀羅葉、洋金花、天仙子、三分三、搜山虎（天蓬子根）、藤黃、半夏、白附子、天南星、狗爪南星、昆明山海棠（火把花根）、雷公藤、博落回、六軸子（八厘麻）、黃杜鵑根。③周躍華，徐增萊，路金才．我國大毒藥材質(zhì)量標準的質(zhì)控現(xiàn)狀及相關問題探討［J］．中國新藥雜志，2015，24（21）：2425-2433．

了解毒性中藥材的分類和范圍，有助于審查員客觀看待含毒性中藥材的專利申請。審查實踐中可以《處理原則》為主要依據(jù)，以歷代本草、教科書、工具書、藥品不良反應信息通報等為補充，確定應重點關注的毒性中藥材的范圍。

三、毒性中藥材的用法和用量

在中藥領域，人們并非談毒色變。毒性中藥材雖然具有一定的毒性或副作用，但在合規(guī)的用法用量范圍內(nèi)使用能達到趨利避害的效果、發(fā)揮治療疾病的作用，使用不得當則可能導致中毒。例如，《中華人民共和國藥典》（2015年版）規(guī)定：“馬錢子，有大毒，0.3-0.6克，炮制后入丸散用，孕婦禁用，不宜多服久服及生用”。這表明，馬錢子為大毒藥材，需經(jīng)過炮制后使用、并且用量控制在0.3-0.6克，孕婦禁用，否則將產(chǎn)生毒性?？梢姡_認識和理解中藥材的毒性是作為本領域技術人員的基本要求，既不能夸大也不能忽視藥材的毒性。實際審查中，不能將藥品的副作用作擴大化解釋，誤認為毒性中藥材或有毒副作用的藥品都應該禁止使用，正如《專利審查指南》（2010版）第二部分第一章“3.1.3妨害公共利益的發(fā)明創(chuàng)造”所規(guī)定的：“對人體有某種副作用的藥品，不能以妨害公共利益為理由拒絕授予專利權”。

四、毒性中藥材的藥事管理

我國毒性中藥材的管理主要依據(jù)1988年國務院頒發(fā)的《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》，其中把28種毒性劇烈、治療劑量與中毒劑量相近、使用不當會致人中毒或死亡的毒性中藥作為毒性藥品，其品種有：砒石(白砒、紅砒)、砒霜、輕粉、紅粉、白降丹、紅升丹、水銀、雄黃、生川烏、生草烏、生附子、生白附子、生半夏、生天南星、生甘遂、生狼毒、生巴豆、生馬錢子、生天仙子、生千金子、斑蝥、青娘蟲、紅娘蟲、鬧羊花、洋金花、蟾酥、雪上一枝蒿、生藤黃。該管理辦法對毒性中藥的生產(chǎn)、收購、供應、配制、經(jīng)營、加工、使用等進行了規(guī)范。

因馬兜鈴酸可致嚴重腎毒性，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局取消了關木通、廣防己、青木香的藥用標準，規(guī)定凡2004年9月30日以后生產(chǎn)的中成藥中仍含有廣防己、青木香的，一律按假藥查處；對含馬兜鈴、尋骨風、天仙藤、朱砂蓮的中藥制劑嚴格按處方藥管理，并暫停受理含馬兜鈴、尋骨風、天仙藤和朱砂蓮等4種藥材的中成藥的中藥品種保護申請和已有國家標準藥品的注冊申請，暫停受理含上述4種藥材制劑的新藥注冊申請，抗艾滋病病毒和用于診斷、預防艾滋病的新藥，治療惡性腫瘤、罕見病等的新藥以及治療尚無有效治療手段的疾病的新藥等特殊情況除外。④國家食品藥品監(jiān)督管理局政策法規(guī)司．食品藥品監(jiān)督管理規(guī)范性文件匯編（1998年—2011年）［M］．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2012：111，143．

含毒性中藥材的中藥新藥注冊管理要求也更為嚴格。例如，中藥新藥申請臨床試驗，處方中含有毒性藥材或毒性成分時，綜述資料應寫明毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求；應結(jié)合工藝、質(zhì)量標準研究情況，分析藥學研究與毒理學研究的相關性，綜合評價安全性。⑤國家食品藥品監(jiān)督管理局．藥物研究技術指導原則（2006—2007年）［M］．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2007：75-84來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑，如果處方中含有毒性藥材，不僅需要提供非臨床安全性研究資料，還應提供臨床安全性研究資料。⑥國家食品藥品監(jiān)督管理局政策法規(guī)司．食品藥品監(jiān)督管理規(guī)范性文件匯編［M］．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2012：503-504．對含毒性藥材中藥制劑減免臨床試驗的改劑型和仿制品種的研究和評價應從嚴要求：處方中含有分類為大毒藥材的口服制劑，申請改劑型或仿制，必須提供安全性研究資料；處方中含有分類為有毒藥材，且功能主治為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的口服制劑，申請改劑型或仿制，必須提供與適用人群相關的安全性研究資料；處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴重毒性的藥材，如處方中藥材含有馬兜鈴酸的口服制劑，申請改劑型或仿制，應提供安全性研究資料。⑦國家食品藥品監(jiān)督管理局政策法規(guī)司．食品藥品監(jiān)督管理規(guī)范性文件匯編（1998—2011年）［M］．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2012：562-563．對于處方涉及毒性藥材的已上市中藥制劑的生產(chǎn)工藝變更，應關注生產(chǎn)工藝變更對藥品安全性的影響。⑧國家食品藥品監(jiān)督管理局．總局關于發(fā)布已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術指導原則的通告（2017年第141號）［EB/OL］．（2017-08-24）．http ：//samr．cfda．gov．cn/WS01/CL0087/177333．html．

由上可見，新藥審批時，藥品監(jiān)管部門對毒性中藥材及其制劑的安全性有更嚴苛的管理要求。雖然專利審查與新藥審批的目的和要求不同，安全性是新藥審批中必須重點審核的“三性”之一，它并不是專利審查必須審查的內(nèi)容，但為提升中藥領域發(fā)明專利申請和授權的質(zhì)量、保障臨床用藥安全、減少專利給社會帶來的不良影響，對于含毒性中藥材的專利申請，在專利審查中有必要參考行業(yè)的相關要求對其安全性進行適當和合理的考量。

五、審查中如何考量含毒性中藥材專利申請的安全性

從上述毒性中藥材的分類、范圍、用法用量和藥事管理等方面可以看出，毒性中藥材的使用恰當與否直接與人體的健康甚至生命相關。近年來，中藥毒性事件時有發(fā)生，中藥臨床用藥安全備受關注。相應地如何考量含毒性中藥材的中藥組合物發(fā)明專利申請的安全性，其使用是否會妨害公眾利益，也成為專利審查實踐中頗具爭議的話題。下面作者試圖結(jié)合前述中醫(yī)藥行業(yè)關于毒性中藥材的使用要求和管理規(guī)定等情況，對涉及毒性藥材的專利申請是否妨害公共利益、是否允許修改以及補交安全性試驗證據(jù)等給出一些建議和思考，以期為審查實踐中客觀考量含毒性中藥材組合物發(fā)明的安全性提供參考。

1. 毒性中藥材的使用是否會妨害公共利益

《專利法》第5條第1款規(guī)定，發(fā)明創(chuàng)造的公開、使用、制造違反了法律、社會公德或者妨害了公共利益的，不能被授予專利權。妨害公共利益，是指發(fā)明創(chuàng)造的實施或使用會給公眾或社會造成危害，或者會使國家和社會的正常秩序受到影響。如果發(fā)明創(chuàng)造的實施或使用會嚴重污染環(huán)境、嚴重浪費能源或資源、破壞生態(tài)平衡、危害公眾健康的，則不能被授予專利權。⑨中華人民共和國知識產(chǎn)權局．專利審查指南2010［M］．北京：知識產(chǎn)權出版社，2010：121．可見，如果發(fā)明創(chuàng)造的實施或使用會危害公眾健康、會給公眾或社會造成危害，則屬于妨害公共利益的范疇。

毒性中藥材（尤其是大毒/劇毒中藥材）使用不當（例如用量超出規(guī)定量，用法錯誤，違反用藥禁忌）易致人中毒或死亡，這類情形的發(fā)明創(chuàng)造的實施或使用會危害公眾健康、給公眾或社會造成危害，也會給社會帶來不良影響。因此，毒性中藥材的使用恰當與否、相關技術方案能否保障臨床用藥安全，屬于《專利法》第5條第1款“妨害公共利益”審查的范疇。

那么，專利申請中涉及毒性中藥材的使用是否必然都會妨害公眾利益，不能被授予專利權呢？答案應該是否定的?！秾＠麑彶橹改稀罚?010版）第二部分第一章“3.1.3妨害公共利益的發(fā)明創(chuàng)造”規(guī)定：如果發(fā)明創(chuàng)造因濫用而可能造成妨害公共利益，或者發(fā)明創(chuàng)造在產(chǎn)生積極效果的同時存在某種缺點的，例如對于人體有某種副作用的藥品，則不能以“妨害公眾利益”為理由拒絕授予專利權。可見，藥品在治療疾病的同時伴有一些副作用并不屬于“妨害公眾利益”的范疇。因此，對于利用毒性中藥材完成的發(fā)明創(chuàng)造，不能見毒則拒，而應客觀分析，根據(jù)行業(yè)內(nèi)對中藥材的毒性分級、用法用量、并結(jié)合具體案情對藥物的有效性和安全性進行綜合考量。下面按照毒性中藥材的毒性分級分成三種情況加以闡釋。

（1）關于國家禁止入藥的毒性中藥材

現(xiàn)代研究表明，有些中藥材具有嚴重毒副作用，因而被禁止入藥或取消藥用標準。例如廣防己、關木通、青木香，因其使用會導致較為嚴重的腎毒性，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局已于2003年和2004年發(fā)出通知，取消廣防己、關木通、青木香的藥用標準。⑩國家食品藥品監(jiān)督管理局政策法規(guī)司．食品藥品監(jiān)督管理規(guī)范性文件匯編（1998年—2011年）［M］．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2012：111，143．審查實踐中，對于使用了此類中藥材的專利申請，我們建議采用“以禁為止”的原則，即利用此類毒性中藥材完成的發(fā)明會危害公眾健康、妨害公共利益，故應納入《專利法》第5條第1款規(guī)定的不能被授予專利權的范疇。

例如，某案權利要求請求保護一種治療急慢性胃炎的中藥，其由下述重量份的原料藥制成：白芨10-15，青木香8-10，石菖蒲10-15，金果欖6-8，干姜6-8，水田七10-12，延胡索5-8，薯莨8-10，高良姜6-10，厚樸8-10，楊梅樹的根皮10-12，隔山消8-10，蘇打4-5。該案的原料藥包含了中藥材“青木香”，因青木香具有嚴重的腎毒性，已于2004年被原國家食品藥品監(jiān)督管理總局取消藥用標準，禁止入藥。因此，該案屬于《專利法》第5條第1款規(guī)定的妨害公共利益的情形，不能被授予專利權。

（2）關于有大毒或劇毒的毒性中藥材

毒性劇烈、但國家未禁止入藥的毒性中藥材，例如中醫(yī)傳統(tǒng)理論認為的有大毒或劇毒的中藥材，以及現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)的有較為嚴重毒副作用的新毒性中藥材（例如馬兜鈴、尋骨風、天仙藤、朱砂蓮等含馬兜鈴酸的中藥材），屬于“限制使用的中藥材”。所謂限制使用，是指其使用有較為嚴格的限制條件，應當嚴格按照國家或行業(yè)規(guī)定的使用方法、安全用量和用藥禁忌的要求使用，否則將產(chǎn)生較嚴重的毒性。為了保護公眾健康和減少不良的社會影響，對于這類中藥材，專利審查也應嚴格按照藥材的用法用量和用藥禁忌的要求，“以限為嚴”。如果超出用量規(guī)范、改變給藥方式或違反用藥禁忌，則可以發(fā)明危害公眾健康、妨害公共利益為由納入《專利法》第5條第1款規(guī)定的不能被授予專利權的范疇。但申請人能提供規(guī)范可信的毒理學試驗證據(jù)證明其具有安全性的除外。

例如，某案請求保護一種治療肺炎的中藥組合物，其特征在于由以下重量配比的原料藥制成：丹參12-18份、銀杏葉6-10份、益母草10-30份、紫草6-10份、水牛角20-30份、葛根12-18份、天葵子3-9份、馬兜鈴3-9份、海蛤殼9-15份、雞矢藤20-40份、山楂9-15份。說明書記載了所述藥物治療肺炎的臨床觀察資料，治療方法為：治療組每人每日一劑口服如下中藥組合物：丹參15克、銀杏葉8克、益母草20克、紫草8克、水牛角25克、葛根15克、天葵子6克、馬兜鈴6克、海蛤殼12克、雞矢藤30克、山楂12克，按照常規(guī)中藥制劑技術制成水煎劑。該案請求保護的中藥組合物使用了馬兜鈴。根據(jù)《中華人民共和國藥典》的規(guī)定：馬兜鈴的日用量為3-9克。雖然現(xiàn)代研究表明該藥材含有馬兜鈴酸，能引起腎臟損害等不良反應，但是該藥材并沒有被取消國家藥品標準，也沒有被禁止入藥。而該申請馬兜鈴日劑量為6克，符合《藥典》的規(guī)定、沒有超出安全用量范圍，因此不能以妨害公共利益為由拒絕授予專利權。

又如，某案請求保護一種治療糖尿病足潰瘍的中藥，其特征在于由以下重量配比的藥材制備而成：紅胡豆七14克、生草烏14克、石椒草16克、千層樓14克、擰條花15克、牛筋條5克、糯米藤30克、雜交景天9克、柘木白皮15克、空心木15克、昆布15克、烏藥葉10克。說明書記載了所述中藥治療75例糖尿病足潰瘍的臨床觀察資料，但在臨床研究過程中未對用藥安全和不良反應進行監(jiān)測，也沒有提供該藥的毒性試驗研究數(shù)據(jù)。該案使用了大毒中藥材生草烏，其口服用量為每日14克。根據(jù)《中華人民共和國藥典》的規(guī)定，草烏生品內(nèi)服宜慎，炮制品常規(guī)內(nèi)服用量為1.5-3克?？梢姡撋暾堉胁轂醯氖褂昧棵黠@超出了常規(guī)用量的上限，且說明書沒有提供毒理學試驗證據(jù)來證明用藥安全。本領域技術人員根據(jù)說明書的記載和現(xiàn)有技術難以確信該申請所述中藥組合物不會對人體產(chǎn)生毒性。因此，該申請屬于《專利法》第5條第1款規(guī)定的妨害公共利益的情形，不能被授予專利權。

對于專利申請中使用了“限制使用的中藥材”的情形，如果申請人能提供規(guī)范可信的安全性試驗證明其安全無毒，則不應納入《專利法》第5條第1款規(guī)定的妨害公共利益的范疇。

例如，某案請求保護一種治療骨折的中藥，其特征在于制備該中藥的原料藥按重量份為：血竭1-5份、馬錢子0.1-1份、土元10-20份、山藥10-20份、三七10-20份、杜仲15-20份、羌活10-20份。說明書記載藥理學、毒理學試驗用藥的處方為血竭1克、馬錢子1克、土元10克、山藥10克、三七10克、杜仲15克、羌活10克。說明書中詳細記載了毒性試驗，包括急性毒性試驗和長期毒性試驗的試驗方法、試驗結(jié)果數(shù)據(jù)和結(jié)果評價。急性毒性試驗：根據(jù)中藥新藥研究的有關規(guī)定，對該發(fā)明藥物小鼠灌胃給藥的半數(shù)致死量（LD50）進行了試驗測定，但未測到LD50，七日內(nèi)小鼠無一死亡，處死小鼠解剖觀察各臟器未發(fā)現(xiàn)毒性反應，給藥組與對照組小鼠無任何差異。長期毒性試驗：根據(jù)國家對中藥新藥研究的有關規(guī)定，應用Wistar大鼠，將試驗藥物設定為高、中、低三個劑量組，另設對照組；連續(xù)灌胃給藥90天、180天和部分動物停藥10天后，觀察該發(fā)明藥物對大鼠各項生理、生化指標的影響。試驗結(jié)果表明：連續(xù)口服90天、180天及停藥10天，對大鼠的進食量和生長發(fā)育均無影響；血常規(guī)、血生化、尿液生化及骨髓片等均未見明顯異常，試驗藥物各組與對照組比較無明顯差異。

該案使用了大毒中藥材馬錢子，根據(jù)《中華人民共和國藥典》的規(guī)定：馬錢子苦、溫，有大毒；日用量0.3-0.6g，炮制后入丸散用。該案馬錢子的用量為每日1克，超出了常規(guī)用量0.3-0.6克的上限，但是說明書中詳細記載了確鑿的毒性試驗證據(jù)，能夠證明產(chǎn)品具有安全性，因此，不應以危害公眾健康而妨害公共利益為由拒絕授予專利權。

（3）關于有毒和有小毒的毒性中藥材

中藥領域有毒或有小毒的中藥材種類眾多、應用廣泛，因毒性相對較弱，按規(guī)范使用通常不會對公眾健康產(chǎn)生嚴重危害，故不會因妨害公共利益而被納入《專利法》第5條第1款規(guī)定的不能被授予專利權的范疇，但現(xiàn)有技術中存在確鑿證據(jù)證明其可導致嚴重毒性反應的或者用法用量嚴重不符合國家規(guī)定的使用方法和安全用量的除外。

專利審查中，對于此類毒性中藥材，需要重視其在特殊人群中的用藥安全性，關注其是否存在與兒童、孕婦、哺乳期婦女等相關的用藥禁忌。例如，對于孕婦，應慎用有毒中藥材半夏、全蝎，禁用有毒藥材朱砂、雄黃，現(xiàn)代毒理學研究發(fā)現(xiàn)這些藥材可造成胎兒畸形，因此上述藥材用于治療妊娠期疾病的中藥發(fā)明專利時，可能危害公眾健康、妨害公共利益。申請人應提供與適用人群相關的毒理學試驗證據(jù)，例如發(fā)育毒性試驗、生殖毒性試驗等，否則可以發(fā)明危害公眾健康、妨害公共利益為由納入《專利法》第5條第1款規(guī)定的范疇。

2. 關于申請文件的修改

在審查過程中，某些含毒性中藥材的專利申請試圖通過修改申請文件來克服其屬于《專利法》第5條第1款規(guī)定的妨害了公共利益的缺陷。但是，根據(jù)專利法的先申請原則和以公開換保護原則，當申請人修改專利申請文件時，接受該修改的前提是，該修改不得超出原說明書和權利要求書記載的范圍，即修改應當符合《專利法》第33條的規(guī)定。

以上述1.（1）中的案例為例，為克服因使用青木香而妨害公眾利益的缺陷，申請人答復審查意見時將原始權利要求書和說明書所記載的“青木香”修改為“土木香”，將原始說明書所記載的“青木香為馬兜鈴科植物”修改為“土木香為菊科植物”。上述修改是否可以被允許，應當審查這種修改是否符合《專利法》第33條的規(guī)定?！秾＠ā返?3條規(guī)定，申請人可以對其專利申請文件進行修改，但是，對發(fā)明專利申請文件的修改不得超出原說明書和權利要求書記載的范圍。經(jīng)考證，青木香、土木香在某些歷史時期確實存在名字混用的情況，但是該申請的申請日為2014年1月14日，在此之前，已經(jīng)可以明確區(qū)分這兩種藥材的基源、功效、主治?！扒嗄鞠恪睘轳R兜鈴科馬兜鈴屬植物馬兜鈴和北馬兜鈴的根，辛、苦，寒，小毒，歸肺、胃、肝經(jīng)；功用：行氣，解毒，消腫；主治脘腹脹痛，疝氣，泄瀉，痢疾，咳喘，高血壓病，蛇蟲咬傷，癰腫疔瘡，禿瘡，濕疹，皮膚瘙癢?！巴聊鞠恪睘榫湛菩龔突▽僦参锿聊鞠愕母?，辛、苦，溫，歸脾、胃、肝經(jīng)；功用：健脾和胃，行氣止痛，驅(qū)蟲；主治胃脘、胸腹脹痛，嘔吐腹瀉，痢疾，食積，蟲積。①南京中醫(yī)藥大學．中藥大辭典（上冊）［M］．第2版．上海：上?？茖W技術出版社，2006：112，1732．除了藥物名稱信息外，該案原始說明書中還記載了“青木香為馬兜鈴科植物，具行氣、解毒、消腫之功效，用于胸腹脹痛，腸炎，癰腫”。說明書所載青木香的植物基源、功效主治均與正名藥物青木香（馬兜鈴科）相符。至此可以看出，結(jié)合申請日以前工具書記載的公知常識以及該申請原始申請文件所記載的內(nèi)容，均能確定其原料藥使用了馬兜鈴科青木香，而未提及菊科土木香。因此，以“土木香”替代“青木香”、“土木香為菊科植物”替代“青木香為馬兜鈴科植物”的修改超出了原申請文件記載的范圍，不符合《專利法》第33條的規(guī)定。

可見，專利申請文件的修改受限于原說明書和權利要求書記載的范圍，除非原申請文件中記載了該毒性藥材的可替代藥物，否則，往往難以通過修改替換毒性藥材來克服上述妨害公共利益的缺陷。

3. 關于補交安全性試驗證據(jù)

針對專利申請中違規(guī)使用毒性中藥材且說明書沒有提供確鑿的安全性證明材料、妨害了公共利益的缺陷，如果申請人在答復審查意見通知書時補充提交安全性試驗證據(jù)，能否克服上述缺陷呢？

首先，如果安全性不是發(fā)明唯一解決的技術問題或唯一取得的技術效果，則可以允許申請人補交相關安全性試驗證據(jù)。其次，需要對補交試驗證據(jù)的真實性、關聯(lián)性和有效性進行審核，如果屬于規(guī)范可信、有證明力的試驗證據(jù)則可以采信。

以上述1.（2）治療糖尿病足潰瘍的中藥專利為例，該案因超量使用大毒中藥材生草烏、且原始申請文件未提供毒理學試驗證據(jù)，而屬于《專利法》第5條第1款規(guī)定的妨害公共利益的情形。但申請人在答復審查意見通知書時補充提交了所述中藥組合物的急性毒性試驗和長期毒性試驗資料，包括詳實可信的試驗方法、試驗結(jié)果數(shù)據(jù)和結(jié)果評價。急性毒性試驗：將該發(fā)明中藥膠囊劑溶解水中以最高濃度灌胃，對照組給予同體積蒸餾水，觀察14日小鼠無一死亡，處死小鼠解剖觀察各臟器未見明顯異常，與對照組小鼠無明顯差異。長期毒性試驗：應用Wistar大鼠，將試驗藥物設定為高、中、低三個劑量組，另設對照組；連續(xù)灌胃給藥15周和部分動物停藥3周后，觀察該發(fā)明藥物對大鼠各項生理、生化指標的影響。試驗結(jié)果表明：用該發(fā)明藥物不同劑量給大鼠連續(xù)口服15周及停藥3周，對大鼠的進食量和生長發(fā)育均無明顯影響；血常規(guī)、血生化、尿液生化及骨髓片等均未見明顯異常，試驗藥物各組與對照組比較無明顯差異。補交的急性毒性試驗和長期毒性試驗資料足以證明該申請產(chǎn)品無明顯毒性，用藥安全，因此，據(jù)此可以克服其妨害公共利益的缺陷。

六、結(jié) 語

綜上所述，含毒性中藥材的發(fā)明專利申請是否會妨害公眾健康、妨害公共利益，應根據(jù)本領域?qū)χ兴幉牡亩拘苑旨壖右詤^(qū)別對待。對于國家禁止入藥或取消藥用標準的中藥材，應遵循“以禁為止”的原則予以禁止。對于有大毒或劇毒的中藥材，應根據(jù)“以限為嚴”的原則加以嚴格規(guī)制。對于證實安全性的試驗證據(jù)，應從是否真實可信、關聯(lián)有效的角度對其證明力進行考量。

毒性中藥材作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥的一部分，其合理應用體現(xiàn)了祖國傳統(tǒng)醫(yī)學的智慧與特色。隨著現(xiàn)代技術的廣泛運用，相關研究也不斷深入和發(fā)展。審查實踐中，應關注和跟進中藥材的毒理學研究，完善對藥材毒性的認識，從站位本領域技術人員的角度，謹慎合理評價中藥的“毒”與“效”，引導創(chuàng)新主體有效而安全地利用毒性中藥材進行發(fā)明創(chuàng)造，促進中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。